50-02-2/地塞米松的故事

2020年6月16日，牛津大學(xué)宣布，他們一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的臨床試驗(yàn)RECOVERY表明，每天使用6mg地塞米松（十倍子，1）可以將新冠肺炎患者的死亡率降低三分之一，似乎比吉利德瑞德西韋（維克呂里，2）的治療效果更好。這樣的金標(biāo)準(zhǔn)，無疑更增加了結(jié)果的可信度。除此之外，地塞米松（1）價(jià)格便宜，使用廣泛，并且在臨床上已經(jīng)使用了60多年。

讓我們來看看地塞米松（1）是如何被發(fā)現(xiàn)的，如何成為醫(yī)療實(shí)踐中眾多疾病的靈丹妙藥，如何使新冠肺炎患者受益的，以及如何合成的。

地塞米松（1）是默克公司在1958年發(fā)現(xiàn)的一種類固醇激素，被用作抗炎類固醇[1]。1959年，默克公司推出地塞米松（1）并將其商品名命為“十倍子”。作為類固醇激素藥物黃金時(shí)代競爭激烈的證據(jù)，先靈公司同時(shí)也合成了同樣的化合物1?？紤]到兩家公司于2009年合并，優(yōu)先權(quán)在今天看來就不那么重要了。

與身體的其他正常反應(yīng)一樣，炎癥和免疫力都是為了保持或恢復(fù)健康。典型的炎癥性疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和克羅恩?。ㄒ环N炎癥性腸?。?。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種慢性炎癥性疾病，其特征是關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和隨后的關(guān)節(jié)破壞。梅奧診所的Philip S. Hench和Edward C. Kendall發(fā)現(xiàn)了可的松，并將其從牛腎上腺皮質(zhì)（連接到腎臟頂部的一個(gè)小器官）中分離出來。1948年，Hench給患有嚴(yán)重風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的二十九歲加德納夫人注射可的松（3）三天后，這位長期臥床不起的病人奇跡般地康復(fù)了，她甚至去市中心瘋狂購物了三個(gè)小時(shí)！這個(gè)事件開創(chuàng)了類固醇時(shí)代。

隨著對(duì)可的松（3）功能的理解成倍增加，人們認(rèn)識(shí)到，可的松本身是一種前藥，在體內(nèi)可還原為皮質(zhì)醇（氫化可的松，4）。皮質(zhì)醇（4）作為實(shí)際活性藥物，對(duì)身體的炎癥防御是至關(guān)重要的。艾迪生病是由于腎上腺皮質(zhì)缺乏引起的，其特征為腎上腺功能衰竭和不能產(chǎn)生皮質(zhì)醇，自然皮質(zhì)醇（4）就成為治療艾迪生病的首選藥物。美國總統(tǒng)肯尼迪患有艾迪生病，并定期接受皮質(zhì)醇（4）注射。

由于皮質(zhì)激素可的松（3）和皮質(zhì)醇（4）是從皮質(zhì)中分離出來的，因此被命名為皮質(zhì)類固醇。皮質(zhì)類固醇主要有兩類：糖皮質(zhì)激素（好的）和鹽皮質(zhì)激素（壞的）。可的松（3）和皮質(zhì)醇（4）是一種革命性的藥物，但它們存在許多不良反應(yīng)，其中最主要的是鹽皮質(zhì)激素活性，即保鹽和保水活性，還有代謝副作用，如體重增加或血糖升高。起初，因?yàn)椤按笞匀蛔盍私馐裁词亲詈玫摹保?科學(xué)家們擔(dān)心化合物的結(jié)構(gòu)修飾會(huì)影響藥效。1954年，施貴寶的Fried和Sabo通過制備具有不同藥理學(xué)特征的半合成可的松衍生物，打破了這一觀念。例如， 9α-氟氫化可的松（氟可的松，5）在緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎方面的作用比可的松（3）高十倍，盡管其鹽皮質(zhì)激素活性增加了300至800倍（副作用，導(dǎo)致類醛固酮鹽和水的潴留）[3]。Fried和Sabo向世界表明，對(duì)天然皮質(zhì)類固醇進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾可以獲得不同甚至更好的藥物，制藥行業(yè)的化學(xué)家成為了真正的藥物化學(xué)家：他們開始探索結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系。更令人振奮的是，幾乎所有最優(yōu)秀的有機(jī)化學(xué)家都加入了這場“戰(zhàn)爭”，其中許多人都是未來的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者：例如R. B. Woodward, Robert Robinson, Derek Barton, Carl Djerassi等。

1954年，先靈公司從單純棒狀桿菌發(fā)酵液中的可的松（3）里分離出兩種新型類固醇強(qiáng)的松（碳-11酮，商品名：米特奧滕，6）和微生物脫氫產(chǎn)生的活性代謝物潑尼松龍（碳-11β羥基，7）。這些類似物的糖皮質(zhì)激素活性增強(qiáng)，而鹽皮質(zhì)激素活性降低。第一劑潑尼松龍（7）在1954年8月給了一位患有關(guān)節(jié)炎的婦女服用。潑尼松（6）在1955年3月上市，劑量為5毫克，用于治療關(guān)節(jié)炎，潑尼松龍（7） 在隨后不久也開始使用。先靈最初投資的10萬美元在銷售的第一年就賺了2000萬美元—那可是200倍的利潤。

前藥潑尼松（6）和活性藥物潑尼松龍（7）的活性都比皮質(zhì)醇（氫化可的松，4）高約五倍，且不容易引起鹽潴留。

當(dāng)時(shí)，類固醇因?yàn)榉肿咏Y(jié)構(gòu)較大且有多個(gè)手性中心，藥物化學(xué)家沒有合理的設(shè)計(jì)指南可以參考遵循，合成之路艱難而漫長，合成化學(xué)的逐步改進(jìn)使得研究有了突破性進(jìn)展[4]。

如氟可的松（5）所示，盡管氟可的松（5）增加了鹽皮質(zhì)激素的副作用，但鹵素，尤其是氟原子的引入產(chǎn)生了顯著的藥物活性。萊德勒實(shí)驗(yàn)室從一個(gè)服用可的松的男孩尿液樣本中分離出了一種皮質(zhì)類固醇（3）—在可的松分子C-16位引入羥基基團(tuán)，顯然是由CYP450酶代謝氧化所得。萊德勒將羥基和氟原子取代兩種取代方式結(jié)合在氟氫可的松（5）結(jié)構(gòu)上，于1958年合成曲安西龍（8）。新藥曲安西龍（8）與潑尼松龍（7）一樣有效，但幾乎沒有鹽皮質(zhì)激素活性，美中不足的是仍然容易引起惡心、頭暈等其他不良影響。

為了延緩或阻止側(cè)鏈皮質(zhì)類固醇的代謝（碳-20位酮羰基易被還原而失去活性），Sarett領(lǐng)導(dǎo)的默克化學(xué)家合成了在相鄰碳-16位置帶有甲基的類似物，如地塞米松（1）。由于CYP450酶易氧化代謝甲基，因此碳-16-甲基并沒有像他們最初預(yù)想的那樣延緩新陳代謝。出人意料的是，地塞米松（1）不僅能像羥基基團(tuán)一樣抑制鹽皮質(zhì)激素活性，其抗炎活性比潑尼松（6）增強(qiáng)了6倍，藥效比氫化可的松（4）強(qiáng)25倍[1]，且作用時(shí)間（36-54小時(shí)）比氫化可的松（4）的作用時(shí)間（8-12小時(shí)）延長了數(shù)倍。

隨后不久，默克公司還合成了倍他米松（9），其在碳-16甲基位的非對(duì)映體具有相反的立體化學(xué)性質(zhì)。倍他米松（9），一個(gè)真正意義上的地塞米松（1）孿生兄弟，在生物活性方面表現(xiàn)出幾乎相同的行為.顯然，碳-16甲基位立體化學(xué)對(duì)藥性幾乎沒有任何影響。更有利的是，地塞米松（1）和倍他米松（9）實(shí)際上根本沒有保留鹽的活性，兩種藥物均未表現(xiàn)出曲安西龍（8）的副作用（惡心、頭暈和其他不良影響）。

如今，地塞米松（1）可作為靜脈，口服，鼻腔，眼部和局部乳膏劑型用于治療從多發(fā)性骨髓瘤到牛皮癬的各種疾病。雖然糖皮質(zhì)激素與骨質(zhì)疏松、液體潴留和慢性治療的高血糖有關(guān)，但更多的急性治療是非常有效的，這也解釋了類固醇治療的廣泛使用。不幸的是，長期服用皮質(zhì)類固醇后，由于其嚴(yán)重的副作用，尤其是骨質(zhì)疏松、免疫抑制、潰瘍、腎上腺抑制和類固醇依賴性增強(qiáng)，使最初的使用“熱情”受到影響。潑尼松（6）可以挽救生命，但會(huì)因?yàn)楦弊饔酶冻鰬K重代價(jià)（最嚴(yán)重的是幾個(gè)月內(nèi)骨頭會(huì)變?nèi)酰?，也正因此，現(xiàn)在對(duì)于炎癥性疾病的治療，糖皮質(zhì)激素已經(jīng)被非甾體抗炎藥所取代。盡管如此，糖皮質(zhì)激素仍然是目前治療急慢性炎癥性疾病最有效的藥物。

與大多數(shù)皮質(zhì)類固醇一樣，地塞米松（1）的作用機(jī)制非常復(fù)雜，能作用于多個(gè)藥物靶點(diǎn)，但其關(guān)鍵的抗炎特性是作為配體結(jié)合糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑（激動(dòng)劑）的結(jié)果。如下圖所示，地塞米松（1）與細(xì)胞膜上的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，地塞米松（1）-糖皮質(zhì)激素受體復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核與核中脫氧核糖核酸分子相互作用，從而觸發(fā)抗炎結(jié)果的信號(hào)通路。地塞米松（1）的多重藥理學(xué)（源自與其他靶點(diǎn)的結(jié)合，其中主要是鹽皮質(zhì)激素受體的結(jié)合，這是鹽皮質(zhì)激素副作用（水和鹽的潴留）發(fā)生的“罪魁禍?zhǔn)住薄?/p>

地塞米松（1）自1959年上市以來，已成為最受歡迎的兩種口服生物可利用的糖皮質(zhì)激素之一（另一種是潑尼松（6））。地塞米松（1）在市場上已有六十余年的歷史，在許多適應(yīng)癥上已經(jīng)取得了一定程度的成功，像 “靈丹妙藥”一樣。例如，已發(fā)現(xiàn)其對(duì)風(fēng)濕性疾病、多種皮膚疾病、嚴(yán)重過敏、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、臀部病、腦腫脹以及結(jié)核?。ㄅc抗生素合并使用）均有療效。醫(yī)生非常熟悉地塞米松（1）的藥理特性，因此，對(duì)嚴(yán)重新冠肺炎患者超適應(yīng)癥使用地塞米松來減輕他們的肺炎癥狀。康復(fù)臨床試驗(yàn)只是證實(shí)了醫(yī)生在大流行高峰早期的推斷，現(xiàn)在他們可以更有信心地使用地塞米松。

默克公司最初合成地塞米松（1）當(dāng)年被認(rèn)為是類固醇化學(xué)的一個(gè)重大成就，而在今天看來，地塞米松（1）的合成顯得平淡無奇。以下是地塞米松的最新合成方式之一[5]：

11a-羥基-16-環(huán)氧孕酮（環(huán)氧化物10）在單純棒狀桿菌的酶提取物作用下1,2-脫氫，得到醌形式的二烯11。由10→11的高效微生物生物轉(zhuǎn)化過程是很難通過化學(xué)方法一步完成的。在鉻的催化作用下，環(huán)氧化物被還原成三烯12，再經(jīng)甲磺?；⑼瑫r(shí)消除后，得到四烯13。四烯13發(fā)生溴化反應(yīng)生成溴化物14，該反應(yīng)具有化學(xué)選擇性，因?yàn)槠渌齻€(gè)烯烴實(shí)際上為烯酮，因此未發(fā)生溴化反應(yīng)。溴化物14在堿性條件下會(huì)使溴醇縮合，得到環(huán)氧化物15?；衔?5與銅酸甲酯經(jīng)共軛加成反應(yīng)生成烯醇鹽中間體，并在合適位點(diǎn)被氧氣氧化后生成甲基化合物16。在中間體16上的環(huán)氧鍵被HF打開生成氟化物17。氟化物17上的甲酮部分被碘化，隨后轉(zhuǎn)化為醋酸酯18，最終水解產(chǎn)生地塞米松（1）。[5]

簡言之，地塞米松（1）作為一種藥物已經(jīng)有了豐富多彩的“職業(yè)生涯”：最初作為抗炎藥被發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)已成為兩種口服生物可利用皮質(zhì)類固醇藥物之一；作為麻醉劑和抗過敏藥，用來緩解治療化療引起的惡心；也用于治療哮喘和慢性阻塞性肺疾病。地塞米松（1）是目前降低新冠肺炎患者病死率的有效藥物，繼續(xù)挽救著人類的生命，履行著它的使命。