498-66-8 / 降冰片烯的合成及應(yīng)用

導讀

降冰片烯(NBE, norbornene)又稱降莰烯(norcamphene)，其分子結(jié)構(gòu)中具有環(huán)己烯環(huán)與亞甲基橋(C-1與C-4之間)結(jié)構(gòu)單元(Figure 1)，同時，由于環(huán)中雙鍵的引入，將產(chǎn)生顯著的環(huán)張力與高度的反應(yīng)活性。基于降冰片烯較高的反應(yīng)活性，意大利化學家M. Catellani在1997年首次報道一種采用鈀/降冰片烯(Pd/NBE)協(xié)同催化的策略，成功實現(xiàn)各類芳香化合物的高效與區(qū)域選擇性的雙重官能團化反應(yīng)[1]。之后，通過選擇不同結(jié)構(gòu)的降冰片烯衍生物，M. Lautens、余金權(quán)、T. Ritter、董廣彬以及周強輝等團隊進一步對于鈀/降冰片烯(Pd/NBE)協(xié)同催化體系進行深入研究，進而設(shè)計出諸多全新的合成轉(zhuǎn)化策略。例如鈀催化的domino反應(yīng)、非芳環(huán)體系參與的Catellani反應(yīng)、C-H鍵活化實現(xiàn)遠程手性誘導、遠程C-H鍵活化、聯(lián)芳基軸手性的構(gòu)建、羰基遷移、胺化、烯基化以及各類雜環(huán)分子的構(gòu)建等。充分體現(xiàn)出降冰片烯分子優(yōu)良的反應(yīng)活性與催化性能。本文中，Chem-Station小編著重介紹降冰片烯類分子合成策略的相關(guān)研究。

Figure 1 降冰片烯

Figure 2 Catellani反應(yīng)

非手性降冰片烯的合成與結(jié)構(gòu)修飾

1. C1-單取代降冰片烯N1-N4的合成

Scheme 1 降冰片烯N1的合成

降冰片烯N1的合成[2](Scheme 1)。首先采用烷基鹵代物制備的Grignard試劑與降樟腦(norcamphor)進行親核加成反應(yīng)，形成相應(yīng)的三級醇砌塊，再依次經(jīng)歷非經(jīng)典碳正離子的重排、去保護以及DNP氧化，構(gòu)建起關(guān)鍵的中間體N1-5(N1-5同樣能夠通過1, 4-丁二烯與共軛烯酮之間的D-A反應(yīng)一步構(gòu)建[3])。中間體N1-5與肼形成相應(yīng)的腙砌塊，并進一步經(jīng)歷后續(xù)的Shapiro反應(yīng)，最終完成降冰片烯N1的合成。其他類型的降冰片烯分子N2-N4可采用類似的反應(yīng)策略進行合成。

2. C1-烷基取代降冰片烯N5與C1,C4-二取代降冰片烯N6的合成

Scheme 2 降冰片烯N5-N6的合成

降冰片烯N5可通過N5-1在堿性條件下的消除與后續(xù)的還原[4]與親核取代三步反應(yīng)進行合成。而N6則通過N6-1的環(huán)化過程，形成橋環(huán)砌塊N6-2[5]，之后與苯肼作用，形成相應(yīng)的腙中間體N6-3，再通過后續(xù)的Shapiro反應(yīng)過程，最終完成降冰片烯分子N6的構(gòu)建(Scheme 2)。

3. C1-甲基取代的降冰片烯羧酸酯N7的合成

Scheme 3 降冰片烯N7的合成

降冰片烯羧酸酯N7(Scheme 3)，可通過N7-1在酸性條件下的重排以及氧化[6]過程，獲得相應(yīng)的N7-2砌塊，再依次經(jīng)歷后續(xù)的烯醇化以及羰基插入反應(yīng)，最終完成C1-甲基取代的降冰片烯酸酯N7的合成。

4.降冰片烯酮N8與三氟甲基取代的降冰片烯N9的合成

Scheme 4 降冰片烯N8-N9的合成

降冰片烯N9可通過N8-1與TMSCF3的加成以及三氯氧磷存在下的消除反應(yīng)過程進行合成[7]。而N9則依次通過N9-1砌塊與Gilman試劑之間的加成消除、氫化、脫羧溴代以及消除的四步反應(yīng)路線進行合成[8](Scheme 4)。

5. 降冰片烯羧酸酯及其衍生物N10-N11的合成

Scheme 5 降冰片烯N10-N11的合成

降冰片烯N10可通過采用N10-1作為起始原料(Scheme 5)，依次通過n-BuLi的去質(zhì)子化，鋰鉀交換以及甲氧羰基化的三步反應(yīng)路線進行合成[9]。其中，N10堿性條件下水解，形成羧酸，再分別通過草酰氯存在下的酯化與酰胺化過程[7]，最終完成N11與N12分子的構(gòu)建。

手性降冰片烯的合成

手性降冰片烯的合成，目前主要涉及動力學拆分[7]與對映選擇性D-A反應(yīng)兩種策略[10]。

降冰片烯應(yīng)用：

1.通過Tf2O促進的α-胺化過程進行的羰基1,2-重排[11](Carbonyl 1,2-transposition through triflate-mediated α-amination)

Chicago大學的董廣彬團隊在鈀/降冰片烯（Pd/NBE）的協(xié)同催化作用下，成功開發(fā)一種簡潔實用的1,2-羰基遷移策略。這一全新的羰基遷移策略具有底物應(yīng)用范圍廣泛與良好的官能團兼容性。為γ-取代的手性酮分子與α-取代酮以及各類藥物分子的后期修飾開辟出全新的反應(yīng)路線。

2. 通過C-H鍵活化實現(xiàn)遠程手性誘導[12](Enantioselective remote meta-C–H arylation and alkylation via a chiral transient mediator)

TSRI (The Scripps Research Institute)的余金權(quán)教授在鈀/降冰片烯 (Pd/NBE) 催化體系的協(xié)同作用下，通過芳基化合物間位C-H鍵活化-去對稱化的反應(yīng)策略，成功在一系列芳基化合物的間位引入官能團化的芳基與烷基，同時成功在芐胺以及高芐胺分子的遠程位置引入新的手性中心。

3.通過鈀/手性降冰片烯體系的協(xié)同催化實現(xiàn)軸手性分子的構(gòu)建[13](Construction of axial chirality via palladium/chiral norbornene cooperative catalysis)

武漢大學的周強輝小組受到Catellani反應(yīng)相關(guān)報道的啟發(fā)，采用鈀/手性降冰片烯協(xié)同催化的反應(yīng)策略，順利完成一系列軸手性聯(lián)芳類分子的阻轉(zhuǎn)選擇性構(gòu)建。

參考文獻

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