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為了從根源起到美白效果，酪氨酸酶成了科學(xué)研究的重點(diǎn)目標(biāo)。有了酪氨酸酶這一著手點(diǎn)，相關(guān)的物質(zhì)研究也逐步展開。起初，氫醌因?yàn)榕c酪氨酸酶作用底物酪氨酸結(jié)構(gòu)相似而被科研人員發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用于美白這一領(lǐng)域。而且氫醌不但可作為酪氨酸酶底物的替代劑，還可以抑制酪氨酸酶的合成。這一發(fā)現(xiàn)使得氫醌在皮膚科作為治療色斑及炎癥性色素沉著的脫色劑中得到應(yīng)用。但隨著氫醌的實(shí)際使用，發(fā)現(xiàn)氫醌具有較強(qiáng)的皮膚刺激性，可能會(huì)出現(xiàn)皮膚刺痛、瘙癢、紅斑或脫屑，嚴(yán)重時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致白斑病甚至腫瘤的發(fā)生。Horita等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)氫醌的美白作用可能與其對(duì)黑色素細(xì)胞的毒性有一定的相關(guān)性。氫醌在阻斷酪氨酸酶發(fā)揮作用的同時(shí)生成具有毒性的副產(chǎn)物——半醌基，半醌基可造成細(xì)胞膜的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，干擾細(xì)胞正常代謝，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，且這種細(xì)胞損傷不僅限于黑色素細(xì)胞。
在1969年，含氫醌的美白化妝品在南非盛行，但部分使用者不僅沒有達(dá)到美白的目的，還因此患上了外源性褐黃病。針對(duì)這一問(wèn)題，科研人員進(jìn)行了大量研究，最終解釋有一定的爭(zhēng)論，部分人認(rèn)為可能與氫醌的有效作用濃度或黑色素細(xì)胞的自我保護(hù)作用相關(guān)；也有部分人認(rèn)為可能是氫醌在使用前被氧化，產(chǎn)生了部分苯醌，而苯醌可提高酪氨酸酶活性，導(dǎo)致了色素沉著。作為理想的具有皮膚增白作用的化妝品添加劑，其抑制酪氨酸酶活性的作用應(yīng)該是可逆性、暫時(shí)的，避免長(zhǎng)期過(guò)度的皮膚增白作用導(dǎo)致醫(yī)源性白癱風(fēng)或光致癌等。氫醌作為美白劑作用效果好，少量即可發(fā)揮作用，但其生物安全性仍存在爭(zhēng)議。綜合考慮后，《化妝品安全技術(shù)規(guī)范》(2015版)中氫醌已被定位為禁用成分。
1998年，日本學(xué)者Akiu等從熊果葉中提取分離得到一種可以達(dá)到美白效果的物質(zhì)——熊果苷，其結(jié)構(gòu)上比氫醌多了一個(gè)葡糖糖分子，使其更加穩(wěn)定，具有更好的親膚性，并且其能有效抑制酪氨酸酶活性和黑色素生成，不但可以清除色斑，還有一定的殺菌、消炎作用，成為繼氫醌后的又一美白界的寵兒。
熊果苷可分為α-熊果苷、β-熊果苷以及脫氧熊果苷 (D-熊果苷)，結(jié)構(gòu)不同，其性質(zhì)也是不盡相同。α-熊果苷和β-熊果苷其實(shí)是熊果苷的兩種異構(gòu)體，雖然僅在旋光度上存在差異，但在提取難度、價(jià)格、作用效果上卻天差地別。目前市面上的熊果苷多為β-熊果苷，其價(jià)格僅是α-熊果苷的八分之一，但美白效果卻僅為α-熊果苷的十五分之一。α-熊果苷、β-熊果苷均為水溶性，而人的角質(zhì)層是4~5層死細(xì)胞堆疊而成的，更利于脂溶性成分的吸收，因此脫氧熊果苷應(yīng)運(yùn)而生，其在結(jié)構(gòu)上去除了糖苷側(cè)鏈上所有糖苷，增加了分子的疏水性，并且表現(xiàn)出更高的抑制酪氨酸酶活性。有文獻(xiàn)表明，脫氧熊果苷抗黑色素的效用是α-熊果苷的38.5倍，β-熊果苷的350倍，有望成為新一代美白爆品。
雖然熊果苷依舊活躍在美白市場(chǎng)中，但同樣，因?yàn)榕c氫醌相似的結(jié)構(gòu)，熊果苷會(huì)不會(huì)在體表轉(zhuǎn)化為氫醌，是否穩(wěn)定的問(wèn)題也一直在被討論。
閆秀芳等通過(guò)高效液相色譜法評(píng)價(jià)β-熊果苷的穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)β-熊果苷水溶液在pH=5、溫度為40°C時(shí)相對(duì)比較穩(wěn)定，pH=3時(shí)相對(duì)不穩(wěn)定，且氫醌含量與放置時(shí)間呈正相關(guān)。表皮細(xì)胞會(huì)促進(jìn)β-熊果苷的分解。且β-熊果苷與維生素C、珍珠粉復(fù)配會(huì)降低其穩(wěn)定性。此外，β-熊果苷在與β-葡萄糖苷酶作用24小時(shí)后，接近一半的β-熊果苷可被轉(zhuǎn)化為氫醌；與人皮膚表面獲取的的混合微生物共培養(yǎng)48小時(shí)后，約90.7%的β-熊果苷可被水解為氫醌。人體試驗(yàn)結(jié)果顯示，連續(xù)使用含6.3%熊果苷的化妝品4天后，在皮膚上能檢測(cè)到氫醌。α-熊果苷的穩(wěn)定性較β-熊果苷的要好。劉有停研究發(fā)現(xiàn)，α-熊果苷在與表面活性劑及金屬離子作用下穩(wěn)定，在高溫作用下也較為穩(wěn)定，但在尼泊金甲酯中穩(wěn)定性稍差，極酸極堿及紫外照射下穩(wěn)定下較差，因此在配方過(guò)程中應(yīng)注意避免上述不穩(wěn)定情況。張新新等探究了光照對(duì)α-熊果苷的穩(wěn)定性的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)日光照射和UV照射后，膏霜狀態(tài)下的α-熊果苷較溶液狀態(tài)下的α-熊果苷更穩(wěn)定。脫氧熊果苷可在低溫8°C下放置兩年，微生物穩(wěn)定性良好，但在室溫、弱酸條件下，放置3個(gè)月后，能夠水解生成氫醌。且脫氧熊果苷在水溶液中對(duì)熱和光照及UV照射均不穩(wěn)定，可能水會(huì)促進(jìn)脫氧熊果苷水解為氫醌，因此推薦在無(wú)水乳化體系下使用脫氧熊果苷。
熊果苷是一種天然存在的活性物質(zhì)，從含有熊果苷的植物中提取是一種可行的辦法。該法主要以熊果屬的植物葉子為原料，利用有機(jī)溶劑提取、萃取、柱層析等分離純化手段，得到熊果苷提取物。早在1930年就有報(bào)道，厚葉巖白菜的葉中含有熊果苷，后相繼在烏飯樹、越橘、熊果和梨樹的葉中發(fā)現(xiàn)熊果苷。1996年，Matsuda等從6種熊果苷中得50%乙醇提取物，因?yàn)樾芄赵谥参镏械暮亢艿停瑢?dǎo)致提取工藝特別繁雜，提取的產(chǎn)品純度低，產(chǎn)品提取成本高，在其他制備方法發(fā)展起來(lái)后，植物提取不再具有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。
熊果苷化學(xué)合成的一般程序是由葡萄糖和對(duì)苯二酚在適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)后，進(jìn)行糖苷化反應(yīng)，然后脫保護(hù)而得，葡萄糖一般采用全乙酰化保護(hù)的葡萄糖或葡萄糖基溴苷進(jìn)行反應(yīng)。對(duì)苯二酚具有兩個(gè)酚羥基，為了避免雙糖基化產(chǎn)物，一般用乙?；?、苯甲?；蚱S基等保護(hù)其中一個(gè)羥基。
酶轉(zhuǎn)化法主要是利用糖基轉(zhuǎn)移酶的轉(zhuǎn)糖基作用?？梢詮闹虚g體如寡糖核苷二磷酸糖脂等物質(zhì)上切下一個(gè)糖基，然后特異性地轉(zhuǎn)移到受體上，具有高度的立體區(qū)域選擇性，所以形成的產(chǎn)物特異性較高，這種方法可以有效地克服一些化學(xué)法合成純度不高、同分異構(gòu)體較多的缺點(diǎn)，用來(lái)高效合成產(chǎn)物。已報(bào)道過(guò)的糖基轉(zhuǎn)移酶包含：CGT酶、葡萄糖苷酶、淀粉酶和蔗糖磷酸化酶等。酶合成法制備熊果苷的產(chǎn)率較低，可能是由于對(duì)苯二酚的對(duì)羥苯基的空間位阻效應(yīng)比較大，同時(shí)也由于反應(yīng)物在有機(jī)溶劑中的溶解度比較小，阻礙了熊果苷的生成。
目前市場(chǎng)上含有熊果苷的產(chǎn)品較多，劑型也較為豐富，價(jià)格也是差異較大。
2015年，歐盟消費(fèi)者安全科學(xué)委員發(fā)布關(guān)于α-熊果苷β-熊果苷及脫氧熊果苷的安全評(píng)估意見：面霜中含2%、身體乳含0.5%的α-熊果苷是安全的；含7%的β-熊果苷的面霜是安全的；含3%脫氧熊果苷的面霜可能因?yàn)閮?chǔ)存條件等導(dǎo)致不穩(wěn)定，產(chǎn)生氫醌。
此外，α-熊果苷的安全性高于β-熊果苷，熊果苷在配方中應(yīng)盡量避免與VC、珍珠粉及尼泊金甲酯共同使用，最好使用棕色瓶避免紫外線照射，規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。因此，消費(fèi)者在購(gòu)買相關(guān)產(chǎn)品時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎選擇。
熊果苷雖然作為美白產(chǎn)品曾紅極一時(shí)，但隨著社會(huì)的發(fā)展，人們對(duì)安全健康護(hù)膚的觀念逐步加深，熊果苷雖然在一定程度上是安全的，但其潛在危險(xiǎn)不容忽視。