491-67-8 / 黃芩素的合成方法

背景及概述^[1]

黃芩素，又名黃芩苷元，英文名:Baicalein,化學(xué)名為：5,6,7-三羥基黃酮。黃芩素是中藥黃芩（ScutellariabaicalensisGeorge）、木蝴蝶（Oroxylumindicum）中的重要藥效活性成分，具有顯著的抗氧化、抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)、抗菌、抗病毒、抗腫瘤等多種藥理活性。

制備^[1]

（1）化合物3的合成：稱取23.5g（0.25mol）苯酚置于1000ml圓底燒瓶中，加入300ml甲醇和130ml市售質(zhì)量百分比濃度為47%的氫溴酸，然后在室溫?cái)嚢柘戮従徬蚱渲械渭尤胭|(zhì)量百分比濃度為30%的雙氧水90ml，控制滴加速度使反應(yīng)液溫度不超過(guò)40℃，約1-2小時(shí)加完。加畢，繼續(xù)攪拌1-2小時(shí)后加入少許亞硫酸氫鈉，數(shù)分鐘后即過(guò)濾，濾餅用少量甲醇洗凈，壓干，在70-80℃干燥得白色粉末狀固體，即化合物3；稱重：82.0g，收率：98%。1HNMR（DMSO）:δ9.92(s,1H),δ7.46(s,2H)。

（2）化合物4的合成：稱取84.0g（1.5mol）甲醇鈉置于1000ml圓底燒瓶中，先后加入200ml甲醇和50mlDMF混合溶液，以及81.5g（0.25mol）化合物3，5.0g（0.05mol）氯化亞銅后將該混合物緩緩加熱至90-100℃下攪拌反應(yīng)5-6小時(shí)，放冷至室溫，用稀硫酸中和至pH值約5左右，然后以1000ml乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，少許飽和鹽水洗一次，無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜，過(guò)濾，濾液減壓蒸去溶劑所得殘余物以50%甲醇重結(jié)晶得白色固體結(jié)晶，即化合物4，干燥稱重：41.5g，收率：90%；1HNMR（DMSO）:δ8.01(s,H),δ5.88(s,2H),δ3.88(s,6H),δ3.86(s,3H)。

（3）化合物5的合成：稱取37.0g（0.2mol）化合物4置于1000ml反應(yīng)瓶中，加入300ml氯仿和25ml乙酸酐，然后室溫?cái)嚢柘戮従徏尤胧惺廴鸬囊颐讶芤杭s40ml；將反應(yīng)混合物緩緩加熱至約60℃下反應(yīng)約10小時(shí)；放冷，滴加入水，緩緩加熱升溫蒸出回收有機(jī)溶劑后，放冷至室溫，過(guò)濾，收集固體，以甲醇重結(jié)晶得淺黃色固體結(jié)晶（即化合物5），干燥稱重:37.5g，粗品收率：83.0%。1HNMR（DMSO）:δ8.31(s,1H),δ6.31(s,1H),δ3.91(s,3H),δ3.87(s,3H),δ3.86(s,3H),δ2.58(s,3H)。

（4）化合物6的合成（法一:從化合物5制備）：稱取34.0g（0.15mol）化合物5與16.5g（0.155mol）苯甲醛置于1000ml反應(yīng)瓶中，加入200ml氯仿，50ml醋酐及12ml三氟化硼乙醚溶液，將混合物攪拌下緩緩加熱60℃回流反應(yīng)約36小時(shí)；升溫蒸除大部分溶劑，殘余物中加入80%乙醇水溶液，將此混合物加熱至80-90℃回流反應(yīng)4-5小時(shí)后升溫蒸出乙醇，放冷，過(guò)濾收集固體，用乙醇重結(jié)晶即得化合物6，為橙黃色顆粒狀結(jié)晶，干燥稱重：43.0g，收率；91.3%。1HNMR（DMSO）：δ8.66（s,1H）,δ8.00(d,1H),δ7.99(d,1H),δ7.69-7.00(d,2H),δ7.55-7.59(m,3H),δ6.65(s,1H),δ3.92(s,3H),δ3.85(s,6H),δ3.83(s,3H)；

化合物6的合成（法二:從化合物4經(jīng)過(guò)化合物5一鍋煮制備）：稱取37.0g（0.2mol）化合物4置于1000ml反應(yīng)瓶中，加入300ml氯仿和60ml醋酐，然后室溫?cái)嚢柘戮従徏尤肴鸬囊颐讶芤杭s3-4ml。將反應(yīng)混合物緩緩加熱至約60℃下反應(yīng)約36小時(shí)；放冷至室溫，然后加入21.2g（0.20mol）苯甲醛、20ml醋酐，將混合物攪拌下繼續(xù)緩緩加熱升溫蒸除氯仿，然后將殘余反應(yīng)混合物加熱至120℃回流反應(yīng)約8-9小時(shí)；稍放冷，加入80%乙醇水溶液，將此混合物加熱至80-90℃回流反應(yīng)4-5小時(shí)后升溫蒸出乙醇，放冷，過(guò)濾收集固體，用乙醇重結(jié)晶即得化合物7，為橙黃色顆粒狀結(jié)晶，干燥稱重：56.0g，收率；89.0%。1HNMR（DMSO）：同上。

化合物6的合成（法三：由化合物5在堿性條件下，克萊森縮合法）：稱取34.0g（0.15mol）化合物5與16.5g（0.155mol）苯甲醛置于1000ml反應(yīng)瓶中，加入200ml工業(yè)甲醇，氮?dú)獗Ｗo(hù)，然后緩緩加入固體氫氧化鉀約50g（約0.09mol），將混合物在室溫?cái)嚢柘路磻?yīng)約30小時(shí)；以冰醋酸中和反應(yīng)液，放冷，過(guò)濾收集固體，用乙醇重結(jié)晶即得化合物7，為橙黃色顆粒狀結(jié)晶，干燥稱重：42.5g，收率；90%。1HNMR（DMSO）：同上。

化合物6的合成（法四：由化合物4直接制得）：稱取37.0g（0.20mol）化合物4與27.2g（0.20mol）肉桂酸置于1000ml反應(yīng)瓶中，加入200ml二氯乙烷，20ml醋酐及80ml三氟化硼乙醚溶液，將混合物攪拌下緩緩加熱約90℃回流反應(yīng)約8小時(shí)；升溫蒸除大部分溶劑，殘余物中加入80%乙醇水溶液，將此混合物加熱至90～100℃回流反應(yīng)4-5小時(shí)后升溫蒸出乙醇，放冷，過(guò)濾收集固體，用乙醇重結(jié)晶即得化合物6，為橙黃色顆粒狀結(jié)晶，干燥稱重：56.5g，收率；90.0%。1HNMR（DMSO）：同上。

（5）化合物7的合成：稱取31.4g(0.10mol)化合物6置于500ml圓底燒瓶中，加入1.0g碘以及80mlDMSO，混合物加熱至約180℃攪拌反應(yīng)6小時(shí)后放冷，加入冰水中，劇烈攪拌后放置數(shù)小時(shí)，使充分析出固體，過(guò)濾，濾餅以少許質(zhì)量百分比濃度為50%的乙醇洗后用乙醇重結(jié)晶即得化合物7，為類白色結(jié)晶，干燥稱重：27.0g，收率:90.0%。1HNMR（DMSO）:δ10.39(s,1H),δ7.96-7.97(d,2H),δ7.52-7.56(m,3H),δ6.83(s,1H),δ6.72(s,1H),δ3.99(s,3H),δ3.93(s,3H)。

（6）化合物1（即黃芩素）的合成：稱取3.00g(0.01mol)化合物7置于100ml圓底燒瓶中，加入30.0g鹽酸吡啶，混勻，通入氮?dú)夂蠹訜嶂?90-200℃下反應(yīng)6-7小時(shí)，稍放冷,向其中緩緩加入冰冷的稀酸水溶液，析出大量黃色固體，過(guò)濾，收集固體，以正丁醇重結(jié)晶得化合物1，為黃色結(jié)晶性固體。干燥稱重：2.40g，收率：89.0%。1HNMR（DMSO）:δ12.90(s,1H),δ11.40(s,1H),δ10.47(s,1H),δ8.00-8.01(d,2H),δ7.57-7.63(m,3H),δ6.82(s,1H).δ6.60(s,1H)。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201510675070.1一種制備黃芩素的方法