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芒柄花黃素是一種異黃酮類植物雌激素，其是豆科植物紅三葉草的主要活性成分，可以通過浸提、超聲波、微波、超臨界、亞臨界水、加壓法等藥物提取純化方法從天然植物中得到，也可以通過人工方法進(jìn)行合成和改構(gòu)。諸多研究表明，芒柄花黃素對乳腺、前列腺、膀胱、肺、子宮內(nèi)膜、卵巢等多種惡性腫瘤顯示出良好的抑制作用，因此這種天然產(chǎn)物在癌癥防治領(lǐng)域具有重要研究價值。芒柄花黃素是富含于天然植物紅色車軸草和傳統(tǒng)中藥黃芪的一類植物雌激素，它具有降血壓、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和脂類代謝等藥理學(xué)作用。研究顯示，芒柄花黃素對乳腺癌、女性生殖系惡性腫瘤、泌尿系腫瘤等也具有抗癌效應(yīng)，其機(jī)制與芒柄花黃素在多種惡性腫瘤中具有抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移等作用效應(yīng)有關(guān)。截至目前，尚無芒柄花黃素可減緩肺纖維化的相關(guān)報道。
芒柄花黃素具有抗多種惡性腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移的潛能，其抗癌作用可以通過多種藥理作用實現(xiàn)。
1. 氧化作用：氧自由基（ORF）是機(jī)體代謝的副產(chǎn)物，有很強(qiáng)的氧化作用，其中·OH化學(xué)性質(zhì)最活潑。人體內(nèi)產(chǎn)生的氧自由基如果不能得到及時清除，會對組織和細(xì)胞造成不可逆性損傷，與癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。許多植物提取成分被報道具有抗氧化活性，如多酚、生物堿和黃酮類化合物等。前期研究[1]中發(fā)現(xiàn)，芒柄花黃素對體外反應(yīng)體系的超氧陰離子自由基和羥自由基·OH具有明顯的抑制及清除作用。實驗表明，在小鼠體內(nèi)模型中芒柄花黃素能有效增強(qiáng)抗氧化酶超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化酶（GSH-Px）和過氧化氫酶（CAT）的活性，同樣可以減少氧自由基生成。因此，芒柄花黃素可能通過清除有害的氧自由基、增加機(jī)體抗氧化能力在體內(nèi)外發(fā)揮抗癌作用。此外，從分子結(jié)構(gòu)和熱力學(xué)角度揭示了芒柄花黃素發(fā)揮抗氧化作用的活性部位為結(jié)構(gòu)式中的B環(huán)，主要機(jī)制為氫原子轉(zhuǎn)移（hydrogenatomtransfer，HAT）。
2. 抑制腫瘤新生血管生成：惡性腫瘤的生長、遷移均伴有新生血管形成的過程。抑制腫瘤血管生成從而抑制癌細(xì)胞的增殖和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，是抗癌藥物研發(fā)領(lǐng)域的熱點。芒柄花黃素具有抗血管生成潛能，這種作用可能與抑制成纖維細(xì)胞生長因子2（FGF2）和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）的活性有關(guān)。FGF2可誘導(dǎo)VEGF的表達(dá)，因此抑制FGF2活性也可以間接抑制VEGF。實驗結(jié)果表明，在乳腺癌裸鼠模型中芒柄花黃素作為成纖維細(xì)胞生長因子受體2（FGFR2）抑制劑，能夠阻斷FGFR2介導(dǎo)的PI3K-Akt信號通路，降低腫瘤細(xì)胞活性。芒柄花黃素通過抑制VEGF和基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs阻滯癌細(xì)胞腫瘤血管生成的作用也得到了驗證。作為一種抗癌效應(yīng)良好的天然產(chǎn)物，芒柄花黃素或許可以用于腫瘤血管阻斷療法中的中西醫(yī)結(jié)合藥劑的研發(fā)。
3. 調(diào)節(jié)基因和蛋白的表達(dá)，作用于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：植物雌激素可以在人體多個代謝途徑中發(fā)揮作用。已有研究表明，芒柄花黃素可通過調(diào)節(jié)相關(guān)基因和蛋白質(zhì)的表達(dá)，如調(diào)控抑癌基因P21、p27，抑制細(xì)胞周期調(diào)控關(guān)鍵蛋白CyclinA、CyclinD1、CyclinE和PCNA，激活凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2家族和Caspase家族，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（基質(zhì)金屬蛋白酶是一類鋅依賴性肽鏈內(nèi)切酶，能降解細(xì)胞外基質(zhì)中阻礙細(xì)胞遷移的多種成分，為癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供條件）和核糖體S6蛋白激酶，直接或間接抑制癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤的遷徙和轉(zhuǎn)移。此外，一些經(jīng)典癌癥相關(guān)信號通路均被證明是芒柄花黃素的作用靶點，研究較多的包括PI3K/Akt信號通路、MAPK信號通路、IGF-1/IGF-1R信號通路和JAK-STAT信號通路。有研究表明芒柄花黃素可以通過調(diào)控乳腺癌細(xì)胞中HIF-1α/CXCR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)影響癌細(xì)胞的增殖和遷移。
4. 調(diào)節(jié)人體免疫功能、改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境：芒柄花黃素具有對機(jī)體損傷的保護(hù)作用、降低血清LDL膽固醇、改善骨密度、調(diào)節(jié)激素分泌等預(yù)防保健功效，對人體內(nèi)環(huán)境和穩(wěn)態(tài)起到良性調(diào)節(jié)，這可能是它發(fā)揮抗癌作用的重要機(jī)制之一。例如，芒柄花黃素能有效抑制雌激素依賴性子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中FOXA1和GATA-3蛋白的表達(dá)而使雌激素受體水平下降，改善體內(nèi)的內(nèi)分泌微環(huán)境，從而改善患者預(yù)后。此外，芒柄花黃素的抗炎作用可以幫助機(jī)體清除代謝廢物，使機(jī)體處于良好的適于正常細(xì)胞代謝的環(huán)境，增強(qiáng)機(jī)體對癌細(xì)胞的免疫力。
綜合諸多抗癌研究的結(jié)果可知，在一定濃度范圍內(nèi)，芒柄花黃素對惡性腫瘤的抑制作用呈劑量-時間依賴性。但在某些實驗中較低濃度芒柄花黃素對癌細(xì)胞抑制作用不明顯，甚至促進(jìn)癌細(xì)胞增殖。起效劑量尚難以確定，也無相關(guān)研究驗證芒柄花黃素對機(jī)體產(chǎn)生不良反應(yīng)的劑量，因此更多的大規(guī)模體內(nèi)外實驗有待繼續(xù)進(jìn)行。實驗結(jié)果表明，芒柄花黃素作為抗前列腺癌藥物使用對正常人前列腺上皮細(xì)胞并不具有可檢測的毒性。同樣，在動物模型中，在芒柄花黃素治療的小鼠的心臟、肝臟、脾臟、肺、腎和腦等器官均未觀察到明顯損傷，藥物處理組與對照組小鼠體重不具有顯著性差異。在目前的研究中并沒有相關(guān)數(shù)據(jù)顯示芒柄花黃素對正常組織細(xì)胞產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)，表明其在生物體內(nèi)治療耐受性良好，可以作為一種理想的抗癌藥物。
主要參考資料
[1]CN201810959843.2芒柄花黃素的應(yīng)用
[2] 芒柄花黃素應(yīng)用于抗癌藥物開發(fā)的研究進(jìn)展
[3] 芒柄花黃素誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞凋亡作用