478832-21-2 / 4-羥基氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯的制備方法

背景及概述^[1-2]

4-羥基氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯是一種有機(jī)中間體，可由N-芐基六氫氮雜卓-4-酮鹽酸鹽為原料，脫芐，上保護(hù)得到4-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯，然后還原羰基得到4-羥基氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯。

制備^[1-2]

報道一、

步驟a：4-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯

將2,5 g 4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于乙醚，冷卻至-35℃，同時加入2 mL重氮基乙酸二乙基酯和2,15 mL三氟化硼乙醚復(fù)合物和在-35℃繼續(xù)攪拌1h。獲得的混合物升溫至室溫，和用30% K2CO3溶液使其堿性。獲得的混合物用EtOAc萃取，獲得的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)至干和殘留物高真空干燥，得到黃色油。將油溶于12 mL THF，用含1,8 g LiOH的4 mL水處理和獲得的混合物回流過夜，冷卻至室溫和在鹽水和EtOAc之間分配。獲得的各相分離和獲得的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，使其至干和高真空干燥。標(biāo)題化合物以無色晶體的形式獲得。

步驟b：4-羥基氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯

將2.06 g 4-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯溶于20 mL THF/MeOH 4:1，外部冷卻下用370 mg硼氫化鈉處理和冷去下攪拌1 h。獲得的冷溶液用10 mL MeOH/H2O 1:1猝滅，有機(jī)溶劑真空除去和獲得的殘留物在DCM和水之間分配，有機(jī)相分離，經(jīng)Na2SO4干燥和蒸發(fā)至干。標(biāo)題化合物以無色油的形式獲得。

報道二、

將N-芐基六氫氮雜卓-4-酮鹽酸鹽（25.0g，104.3mmol）、二碳酸二叔丁酯（25.0g，114.7mmol）和Pearlman催化劑（4.46g，31.3mmol）于EtOAc （550ml）和三乙胺（17.4ml，125.13mmol）中的混合物在在帕爾（Parr）振蕩器中在室溫下氫化過夜。將反應(yīng)混合物通過硅藻土短墊過濾，用EtOAc 洗滌濾餅，將濾液用水洗滌，然后用鹽水洗滌，干燥（MgSO4）并蒸發(fā)至干，給出23.4g 4-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯。

在0℃，氮?dú)饬飨?，將硼氫化鈉（0.35g，9.38mmol）緩慢添加至4-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯于MeOH（20mL）中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物傾倒入水中。將有機(jī)層用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮，產(chǎn)生4-羥基氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201580005582.5 12-表-截短側(cè)耳素

[2] [中國發(fā)明] CN201280038607.8 抗菌的高哌啶基取代的3,4二氫1H[1,8]萘啶酮類