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【概述】
異維A酸(Isotretinoin),又名:13-順式維A酸、保膚靈、羅卡坦、泰爾絲等。國(guó)外商品名有:Accutane、Ro-4-3780、Accure、Isohexal、Isotrex、Oratane、Roaccutane、Roacutan等?；瘜W(xué)名:3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2順-4反-6反-8反-壬四烯酸。是由瑞士羅氏公司研制開發(fā)的一種維生素A類藥物。臨床上主要用于治療一般感染性皮膚病,且對(duì)皮膚腫瘤也有一定療效。
【理化性質(zhì)】
異維A酸為黃色或淡橙色結(jié)晶性粉末，幾乎不溶于水，溶于二氯甲烷，微溶于乙醇，對(duì)光、熱、氧均不穩(wěn)定，熔點(diǎn)174-177℃。易氧化,對(duì)500nm以下的光、痕量的金屬、強(qiáng)酸、較高的熱等十分敏感。
【藥理作用】
異維A酸以一種劑量依賴方式抑制人角朊細(xì)胞株Cole-16細(xì)胞株的體外增殖和DNA合成;減少角朊細(xì)胞腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)的產(chǎn)生,對(duì)角朊細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)有直接損傷作用,并抑制角朊細(xì)胞角蛋白表達(dá)。此外異維A酸可抑制中性粒細(xì)胞過(guò)氧化物陰離子形成溶媒體的釋放;抑制中性粒細(xì)胞超化性或使中性粒細(xì)胞功能恢復(fù)正常,抑制皮膚中膠原酶和明膠酶的形成從而達(dá)到抗炎的目的。異維A酸誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化的機(jī)制類似類固醇激素作用,即異維A酸與其受體結(jié)合后,運(yùn)輸?shù)胶藘?nèi),修改轉(zhuǎn)錄基因,影響細(xì)胞增殖或分化。異維A酸對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控是直接的,而不是因?yàn)榧?xì)胞增殖抑制后的結(jié)果。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
異維A酸口服后很快被吸收,在2～ 3h內(nèi)即達(dá)峰值,隨即迅速降低。正常人口服40mg/次,1h后血藥濃度達(dá)100mg/ml,3～ 6h后約為200mg/ml。各患者服用25mg異維A酸后半衰期有明顯區(qū)別,平均為10～ 20h,異維A酸在肝臟中氧化并與葡萄糖醛酸結(jié)合,主要代謝產(chǎn)物為羧酸,并在2～ 5日由糞尿中全部排泄,不導(dǎo)致藥物蓄積。
【制備方法】
1.利用C15-三苯基季膦鹽(化合物II)與5-羥基-4-甲基-2-呋喃酮(化合物III)反應(yīng) C15-三苯基季膦鹽(化合物II)與5-羥基-4-甲基-2-呋喃酮(III)進(jìn)行Wittig反應(yīng)如下:反應(yīng)后酸解,得到的產(chǎn)物主要為異維A酸及2,4-二順式結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體混合產(chǎn)物。
圖1為異維A酸的合成路線1
2.利用C15-膦酸烷基酯(化合物IV)與5-羥基-4-甲基-2-呋喃酮(化合物III)反應(yīng) 中間體C15-膦酸酯(IV)的制備以β-紫羅蘭酮為原料,先生成C14醛,再與甲基二膦酸四乙酯反應(yīng)得到.
圖2為異維A酸的合成路線2
化合物IV與5-羥基-4-甲基-2-呋喃酮進(jìn)行Wittig-Honer反應(yīng).反應(yīng)用四氫呋喃/二甲基亞砜(8∶1)混合溶劑、室溫?cái)嚢?.5小時(shí),堿用叔丁基鉀.反應(yīng)完成后酸處理,少量未反應(yīng)的膦酸酯需要用硅膠柱分離.得到的為異維A酸及2,4-二順式結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體混合產(chǎn)物,收率為57%,核磁分析絕大部分為異維A酸,但從文獻(xiàn)給的結(jié)果看該方法相對(duì)后處理較煩瑣,產(chǎn)率也不夠高. 3.利用C15醛(化合物V)與3,3-二甲基丙烯酸酯的反應(yīng) C15醛(V)與3,3-二甲基丙烯酸甲酯的縮合反應(yīng),先形成如下式的中間體再經(jīng)酸解得到異維A酸.
圖3為異維A酸的合成路線3
縮合反應(yīng)要用二異丙基胺鋰(用丁基鋰與二異丙基胺在四氫呋喃中形成)作縮合劑,反應(yīng)在-60～-80℃下進(jìn)行1～2小時(shí),再升至30～40℃進(jìn)行1～24小時(shí),反應(yīng)后酸化水解,有機(jī)溶劑提取,產(chǎn)物重結(jié)晶可得純度99%的異維A酸,收率<40%. 4.利用C15醛(化合物V)與丙叉丙二酸二乙酯(化合物VI)縮合反應(yīng)再脫羧 C15醛與化合物(VI)較易進(jìn)行縮合反應(yīng),反應(yīng)用KOH作縮合劑,乙醇溶劑中就能進(jìn)行,生成的酯收率70%.縮合完成后,先酯水解,再脫羧,在二甲基吡啶中回流脫去一個(gè)羧基得異維A酸,脫羧一步收率67%.合成的過(guò)程如下:
圖4為異維A酸的合成路線4
【應(yīng)用】
1.治療中、重度痤瘡 異維A酸明顯抑制皮脂分泌,縮小皮脂腺體積,減少毛囊角化,導(dǎo)致痤瘡丙酸桿菌密度降低。
2.治療惡性腫瘤
3.治療尖銳濕疣
4.治療掌跖膿皰病
5.感染性皮膚病 異維A酸無(wú)抗菌作用,但能減少脂溢,使皮膚粘膜干燥,使在濕環(huán)境方能生長(zhǎng)的革蘭陰性菌失去寄生環(huán)境而達(dá)到抗菌目的。異維A酸按每天0.47～1mg/kg治療1～3個(gè)月,大部分患者治愈。
6.抗腫瘤作用
在濃度4～8μmol/L時(shí)對(duì)癌細(xì)胞抑制率可達(dá)35.4%,并使Hep-2細(xì)胞的軟瓊脂克隆形成降至對(duì)照的19.5%。因此,異維A酸對(duì)胃癌、乳腺癌等均有一定療效。對(duì)多發(fā)性汗管瘤、脂囊瘤效果滿意,用異維A酸每天0.75mg/kg,服藥3個(gè)月后其損害變平變軟,色變淺接近膚色;治療6個(gè)月后,大部分皮膚平復(fù),尤以頸和腋部皮損消退明顯。實(shí)驗(yàn)室研究證明,可以抑制鱗癌細(xì)胞株886、1483及Sqccdyl的增殖,促進(jìn)鱗狀分化標(biāo)志蛋白K1角朊蛋白表達(dá)。
【不良反應(yīng)】
異維A酸的主要不良反應(yīng)為唇干、唇炎,可采用外用制劑緩解癥狀,瘙癢、脫屑等可對(duì)癥處理。眼刺激、惡心、鼻出血等為一過(guò)性癥狀,繼續(xù)用藥可耐受或自行消失。 異維A酸使血清甘油三酯含量增高,與其劑量有關(guān)。每天劑量≥ 1mg/kg的患者中約25%發(fā)生血漿甘油三酯含量增高10%或更高,并伴血清膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇量增加和高密度脂蛋白膽固醇量降低。 異維A酸可致肝酶輕、中度增高,停藥或減量恢復(fù)正常。治療期間肌酸磷酸激酶值偶爾升高,故對(duì)服藥患者均應(yīng)監(jiān)測(cè)CPK值。一旦CPK值大于正常值5倍時(shí)立即停藥。另外該藥偶有脫發(fā)、抑郁、失眠、性欲減退和致畸胎作用,故禁用于孕婦。
①皮膚戴膜：幾乎所有的患者均可發(fā)生皮膚勸膜的不良反應(yīng)，多發(fā)生在周內(nèi)，為較早出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如唇干、眼干、鼻點(diǎn)膜干燥等；
②中樞神經(jīng)系統(tǒng)：可導(dǎo)致假腦瘤的發(fā)生。還可能引起精神系統(tǒng)紊亂，患者可出現(xiàn)情緒不穩(wěn)定及精神異常癥狀，甚至可能出現(xiàn)攻擊行為、抑郁、自殺企圖或自殺行為等罕見(jiàn)不良反應(yīng)；
③實(shí)驗(yàn)室異常：主要是血脂升高和肝酶異常；
④致畸作用：人類有嚴(yán)重的致畸作用，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形、心血管系統(tǒng)畸形、顧面部畸形等；
⑤肌肉系統(tǒng)：肌痛的發(fā)生率約為，此外還可有關(guān)節(jié)痛；
⑥骨骼系統(tǒng)：多見(jiàn)于成年人，最常見(jiàn)的是骨肥大、肌腱和軔帶韓化。
【注意事項(xiàng)】
異維A酸有致畸可能。據(jù)羅啟元等報(bào)道,充分的證據(jù)表明,其致畸危險(xiǎn)與典型的強(qiáng)致畸藥物反應(yīng)相近,比自然發(fā)生率高20倍以上。國(guó)外藥廠在1990年期間收到孕期服本品者,除流產(chǎn)外,出生正常兒與畸型兒的比例為1∶1。因此忠告:育齡期婦女或其配偶服藥期及服藥前后3個(gè)月內(nèi)應(yīng)嚴(yán)格采取避孕措施。 在服藥前與服藥后應(yīng)測(cè)定肝功能與血脂變化。 服藥期間會(huì)發(fā)生口干、唇干、皮膚干燥等現(xiàn)象,停藥后即會(huì)消失。
【主要參考資料】
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[4]田刻平. 異維A酸對(duì)中重度尋常痤瘡患者抑郁情緒和生活質(zhì)量的影響[D].中南大學(xué),2014. [5]羅英.異維A酸的制備方法[J].浙江教育學(xué)院學(xué)報(bào),2006(03):67-70.