475207-59-1 / 甲苯磺酸索拉非尼的藥理作用是什么

背景及概述^[1-2]

對(duì)甲苯磺酸索拉非尼(sorafenibtosylate)，化學(xué)名為4-{4-［({［4-氯-3-(三氟甲基)苯基］氨基}羰基)氨基］苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺對(duì)甲苯磺酸鹽，商品名Nexavar，由德國(guó)拜耳制藥公司最先進(jìn)行研制。對(duì)甲苯磺酸索拉非尼是一種多激酶抑制劑，可以用來(lái)治療癌癥等疾病。2005年12月經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)作為治療晚期腎癌的一線藥物首次上市，2009年8月經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)正式在中國(guó)上市。甲苯磺酸索拉非尼，化學(xué)名稱為4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺-4-甲苯磺酸鹽，是一種多激酶抑制劑。臨床前研究顯示，甲苯磺酸索拉非尼能同時(shí)抑制多種存在于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(VEGFR-2)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-3(VEGFR-3)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體-β(PDGFR-β)、KIT和FLT-3。由此可見(jiàn)，甲苯磺酸索拉非尼具有雙重抗腫瘤效應(yīng)，一方面，它可以通過(guò)抑制RAF/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長(zhǎng)；另一方面，它又可通過(guò)抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。甲苯磺酸索拉非尼是迄今為止最有效的、通過(guò)全身給藥治療進(jìn)展性肝癌的藥物，并將有可能成為治療該病的新的標(biāo)準(zhǔn)藥物。

適用情況^[3]

索拉非尼單藥或聯(lián)合多西他賽及順鉑，用于晚期胃癌的三線、四線的治療。

處方^[3]

推薦劑量為400mg，口服，2次/日不可與食物同服(宜在進(jìn)食1小時(shí)前或進(jìn)食2小時(shí)后服藥)。除非索拉非尼療效降低或患者不能耐受其毒性反應(yīng)，否則該藥可以一直長(zhǎng)期使用。若患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，索拉非尼給藥劑量可降低到400mg，每天1次或隔天1次。

藥理作用^[3]

索拉非尼最初是在對(duì)c-RAF激酶的抑制劑先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)-活性評(píng)價(jià)的生化分析中被發(fā)現(xiàn)的。索拉非尼對(duì)c-RAF、野生型和突變型b-RAF有強(qiáng)效的抑制作用，能抑制c-RAF和b-RAF的絲氨酸/蘇氨酸激酶活性。索拉非尼還能抑制人VEGFR-2、小鼠VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、FLT3和c-KIT的酪氨酸激酶活性。索拉非尼的雙重抗腫瘤作用是通過(guò)抑制上述激酶的活性而實(shí)現(xiàn)的。索拉非尼每日一次口服對(duì)人腫瘤的動(dòng)物移植模型顯示了廣泛的抗腫瘤活性，包括結(jié)腸癌、非小細(xì)胞癌、乳腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、白血病和卵巢癌和小鼠腎細(xì)胞癌模型、RENCA模型。給藥5天后用特異性磷酸化多克隆抗-ERK1/2抗體進(jìn)行免疫組化檢測(cè)或Westonblot，受試腫瘤模型內(nèi)的RAFM/EK/ERK通路即受到了抑制，此外，通過(guò)測(cè)定細(xì)胞CD31的表達(dá)情況，證明索拉非尼顯著抑制了腫瘤新生血管的生成。對(duì)RENCA小鼠腎細(xì)胞癌移植模型，索拉非尼的劑量為7.5～90mg/(kgd)，顯示了很強(qiáng)的抗腫瘤活性，腫瘤的生長(zhǎng)抑制率30%～80%。在DLD-1結(jié)腸癌移植模型的多療程給藥過(guò)程中，索拉非尼中止治療后腫瘤恢復(fù)生長(zhǎng)，但繼續(xù)給藥腫瘤生長(zhǎng)仍然能得到抑制。在臨床前動(dòng)物試驗(yàn)中，索拉非尼與紫杉醇、伊立替康、吉西他濱和順鉑等化療藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)抗腫瘤作用明顯增強(qiáng)，但毒副作用不增加。與阿霉素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)由于兩者的血暴露濃度增加而需降低劑量。

藥代動(dòng)力學(xué)^[3]

Ⅰ期臨床試驗(yàn)中考察了索拉非尼單劑和每日兩次口服連續(xù)給藥的藥代動(dòng)力學(xué)。索拉非尼口服的平均相對(duì)生物利用度為38%～49%，平均終末消除半衰期為24～48小時(shí)，高脂飲食可使索拉非尼的吸收降低29%。單劑400mg給藥后的平均最大濃度為1.67～2.13mg/L，中位達(dá)峰時(shí)間為4～8小時(shí)；400mg每日兩次給藥7天后達(dá)血藥穩(wěn)態(tài)濃度，穩(wěn)態(tài)血藥峰濃度為7.7mg/L。索拉非尼與血漿蛋白結(jié)合率達(dá)99.5%。索拉非尼主要在肝臟經(jīng)氧化和葡萄糖苷酸化代謝，分CYP-3A4UGT1A9催化。索拉非尼的代謝產(chǎn)物有多個(gè)，包括5個(gè)氧化產(chǎn)物和2個(gè)糖苷化物。在達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度后，血循環(huán)中索拉非尼主要以原形存在，占70%～85%，代謝產(chǎn)物M2占16.7%，M4占1%，M7占0.5%。索拉非尼在不同病人間的藥代動(dòng)力學(xué)有顯著差異，不能用年齡、性別、體重來(lái)解釋。

但盡管如此，在給定的劑量條件下，索拉非尼的副作用與其血漿濃度暴露程度無(wú)明顯相關(guān)性。ChildPughA和B級(jí)肝功能異常以及輕和中度腎功能損害對(duì)索拉非尼的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響。索拉非尼主要經(jīng)糞便排泄占77%，尿液排泄占19%，其中糞便排出物中原藥占給藥劑量的50.7%。臨床研究表明，索拉非尼與健擇和奧沙利鉑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)不增加各自的暴露，但與阿霉素聯(lián)合時(shí)，可使后者的AUC和峰濃度分別增加21%和34%，與CPT-11聯(lián)合時(shí)，使后者的活性代謝產(chǎn)物SN38的暴露增加67%～120%。當(dāng)劑量超過(guò)400mg每日兩次時(shí)，AUC的增加與劑量增加不成比例。在給定劑量條件下，盡管不同病人之間的系統(tǒng)暴露量有很大差異，但穩(wěn)態(tài)AUC水平和安全性之間無(wú)任何關(guān)聯(lián)性。

最大耐受劑量和劑量限制性毒性^[3]

4個(gè)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，考察了索拉非尼100～800mg每日兩次的耐受性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，索拉非尼劑量為400mg或低于400mg每日兩次時(shí)，耐受性良好。當(dāng)劑量達(dá)到600mg和800mg每日兩次時(shí)，皮膚和胃腸道毒性明顯增加。800mg每日兩次的劑量限制性毒性為Ⅲ度腹瀉和疲乏，600mg每日兩次時(shí)的劑量限制性毒性為Ⅲ度皮疹。大多數(shù)接受600～800mg每日兩次的病人最終由于不良反應(yīng)而減量至400mg。因此，索拉非尼口服的最大耐受劑量為400mg，每日兩次。

不良反應(yīng)及對(duì)策^[3]

(1)手足皮膚反應(yīng)手掌或足底部發(fā)紅、疼痛、腫脹，可予以潤(rùn)膚霜外用。必要時(shí)減少用量，直至停藥。

(2)高血壓在治療2～3周后出現(xiàn)，可予以降壓藥進(jìn)行治療。

(3)出血索拉非尼可致血小板減少，從而增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，服藥期間要密切觀察。

制備^4]

以吡啶-2-甲酸甲酯為起始原料，經(jīng)氯代、甲胺化反應(yīng)得到4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，隨后在氫氧化鉀作用下于DMF溶劑中與對(duì)氨基苯酚鉀鹽反應(yīng)生成4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，最后與4-氯-3-(三氟甲基)苯胺在羰基二咪唑的作用下反應(yīng)得到索拉非尼，再經(jīng)成鹽得到對(duì)甲苯磺酸索拉非尼。

1）4-氯吡啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(3)的合成

在5L三口瓶中依次加入777g(5.66mol)化合物2以及1.68L二氯亞砜，回流反應(yīng)12h。減壓除去二氯亞砜，殘余物用10L水與5L二氯甲烷的混合溶劑進(jìn)行萃取，分液，棄除有機(jī)相，得到含有3的水溶液，直接用于下一步反應(yīng)。

2）4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(4)的合成

在20L三口瓶中，加入3的水溶液(來(lái)自上一步反應(yīng))，室溫?cái)嚢柘录尤?.5L飽和甲胺水溶液，繼續(xù)于室溫反應(yīng)1h。向反應(yīng)體系中加入5L乙酸乙酯萃取，分離出有機(jī)層，有機(jī)層用3L飽和食鹽水洗滌，分出有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓除去有機(jī)溶劑，得油狀物。將其在－10℃下劇烈攪拌，析出固體，快速過(guò)濾，充分烘干后得黃色固體(4)844g，收率87%。

3）4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(5)的合成

在20L三口瓶中，依次加入402g(3.69mol)對(duì)氨基苯酚、413g(3.69mol)叔丁醇鉀以及4LDMF，室溫?cái)嚢?h(對(duì)氨基苯酚鉀鹽制備完畢)。隨后加入630g(3.69mol)化合物4以及206g(3.69mol)氫氧化鉀，升溫至80℃反應(yīng)5h。冷卻至室溫，加入4L水以及10L乙酸乙酯進(jìn)行萃取，分液得有機(jī)相。水相再用5L乙酸乙酯萃取，分液后合并有機(jī)相。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑得棕色黏稠(5)880g，收率99%直接用于下一步反應(yīng)。

4）索拉非尼游離堿(6)的合成

在5L三口瓶中，依次加入125g(0.64mol)4-氯-3-(三氟甲基)苯胺以及1L二氯甲烷，室溫?cái)嚢柘录尤?10g(0.68mol)羰基二咪唑，室溫?cái)嚢?2h。向反應(yīng)體系中慢慢滴加溶解155g(0.64mol)化合物5的二氯甲烷溶液1.5L，室溫下反應(yīng)24h。過(guò)濾，充分烘干后得到白色固體(6)268g，收率90%。

5）對(duì)甲苯磺酸索拉非尼(1)的合成

在5L三口瓶中，依次加入150g(0.32mol)化合物6以及1.5L無(wú)水乙醇，室溫?cái)嚢柘录尤?8g(0.36mol)對(duì)甲苯磺酸一水合物，加熱回流1h。冷卻，析出固體，過(guò)濾，充分烘干后得到白色固體(1)189g，收率92%。純度99.8%。

主要參考資料

[1] CN201510281742.0一種甲苯磺酸索拉非尼固體分散體及其制備方法

[2] 多靶點(diǎn)抗腫瘤新藥索拉非尼的研究進(jìn)展

[3] 腫瘤化療處方手冊(cè)

[4] 對(duì)甲苯磺酸索拉非尼的合成