4682-36-4 / 枸酸芬那君的制備方法

背景及概述^[1]

鄰甲苯海拉明的檸檬酸鹽又叫做枸櫞酸奧芬那君，其化學名為 N，N-二甲基-2-[(2-甲基苯基)苯甲氧基]-，(±)，2-羥基-1，2，3- 丙三羧酸。結(jié)構(gòu)式為：

枸酸芬那君為乙醇胺的衍生物，具有一定的抗組胺效應(yīng)，有局麻、鎮(zhèn)吐和抗膽堿作用。(1)抗組胺作用，可與組織中釋放出來的組胺競爭效應(yīng)細胞上的受體，從而制止過敏反應(yīng)；(2)對中樞神經(jīng)活動的抑制引起鎮(zhèn)靜催眠作用；(3)加強鎮(zhèn)咳藥的作用；(4) 也有抗眩暈、抗震顫麻痹作用。鄰甲苯海拉明的檸檬酸鹽為強效抗膽堿藥結(jié)構(gòu)，因其疏水性較大，易進入中樞，屬于中樞抗膽堿藥，臨床用于抗震顫麻痹，也可以結(jié)合其它藥物治療帕金森等癥。

制備^[1]

關(guān)于枸酸芬那君的制備，在專利US2567351中已有報道，根 據(jù)US2567351所提供的實例，實驗可以安裝下面的過程來進行：

(1) 在二甲苯中加入N，N-二甲基乙醇胺，氮氣保護，保持在一定溫度， 緩慢滴加2-甲基二苯基氯甲烷，攪拌反應(yīng)。反應(yīng)完全后冷卻，反應(yīng)器 底部有固體系出，取出上層清液，在真空條件下中除掉溶劑二甲苯，得到鄰甲苯海拉明粗產(chǎn)品；

(2)將鄰甲苯海拉明粗產(chǎn)品加入到草酸異 的丙醇溶液，生成鄰甲苯海拉明草酸鹽，過濾，真空干燥；

(3)用 KOH溶液處理鄰甲苯海拉明草酸鹽，得到鄰甲苯海拉明，然后用無水乙醚萃取，水洗，干燥，抽干乙醚得到純的鄰甲苯海拉明。該實驗過程比較繁瑣，條件要求較高，而且合成鄰甲苯海拉明的收率比較低，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

CN200710031658.9克服現(xiàn)有鄰甲苯海拉明檸檬酸鹽的合成方法上存在的不足，提供一種操作簡便且收率高的鄰甲苯海拉明檸檬酸鹽的合成方法。為了達到上述目的，本發(fā)明采用了以下步驟：

一種枸酸芬那君的合成方法，包括下列步驟：

(1)將N，N-二甲基乙醇胺與2-甲基二苯基氯甲烷混合，攪拌，升溫到反應(yīng)溫度進行反應(yīng)，冷卻，上層溶液用溶劑萃取，水洗后用干燥劑干燥，蒸干溶劑得到中間體鄰甲苯海拉明；

(2)將檸檬酸溶于結(jié)晶溶劑中，緩慢加入中間體鄰甲苯海拉明，攪拌反應(yīng)0.5h～1h，析出白色晶體，洗滌溶劑洗滌，烘干得到鄰甲苯海拉明檸檬酸鹽。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：

1.本發(fā)明的合成方 法不使用有毒溶劑，減少了環(huán)境污染，降低了成本；

2.合成過程中的 中間體的提純過程簡單化，使操作工藝簡化，實際生產(chǎn)更容易，增加了產(chǎn)品收率，減少了污染；

3.結(jié)晶成鹽過程使用常用的溶劑，操作工藝簡單，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

主要參考資料

[1] CN200710031658.9 一種鄰甲苯海拉明檸檬酸鹽的合成方法