4630-80-2 / 環(huán)戊烷甲酸甲酯的制備和應(yīng)用

景及概述^[1]

環(huán)戊烷甲酸甲酯是一種重要的醫(yī)藥中間體，如其可用于制備魯索利替尼。魯索利替尼(Ruxolitinib)，由美國(guó)Incyte公司開(kāi)發(fā)的一種可口服給藥的選擇性JAK1/JAK2激酶抑制劑，是2011年11月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于骨髓纖維化治療的藥物(商品名Jakafi)，被授予罕見(jiàn)病藥物資格，并于2012年8月由諾華公司獲歐盟批準(zhǔn)上市(商品名為Jakavi)。

制備^[1]

制備環(huán)戊烷甲酸甲酯：在25°C，向環(huán)戊烷甲酸(5.0g，43.8mmol)的二氯甲烷(30mL)和甲醇(10mL)溶液加入(三甲基硅烷基)重氮甲烷(2.0M的己烷溶液，109mL，219.0mmol)。加入后，將溶液在25°C攪拌2h，然后在減壓下濃縮，得到環(huán)戊烷甲酸甲酯(5g，89％)，為黃色油狀物。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ3.67(s，3H)，2.77–2.71(m，1H)，1.90–1.87(m，2H)，1.81–1.70(m，4H)，1.59–1.57(m，2H).

應(yīng)用^[1-2]

應(yīng)用一、

環(huán)戊烷甲酸甲酯可用于制備1-甲基環(huán)戊烷甲酸甲酯：在-70°C，向二異丙基胺(7.9g，78.0mmol)的四氫呋喃(80mL)溶液加入正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，31.2mL，78.0mmol，)。將混合物在-70°C攪拌0.5h，然后加入環(huán)戊烷甲酸甲酯(5.0g，39.0mmol)。加入后，在-70°C攪拌再持續(xù)0.5h，加入碘甲烷(7.3mL，117.0mmol)。將得到的混合物在20°C攪拌12h并通過(guò)加入飽和的氯化銨水溶液(100mL)淬滅。將溶液用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。將合并的有機(jī)層用鹽水(100mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮，得到粗1-甲基環(huán)戊烷甲酸甲酯(5.5g，99％)，為黃色油狀物。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ3.67(s，3H)，2.11–2.05(m，2H)，1.69–1.66(m，4H)，1.48–1.45(m，2H)，1.24(s，3H).

應(yīng)用二、

CN201410708821.0公開(kāi)一種魯索利替尼中間體的合成方法，首先由環(huán)戊烷甲酸甲酯和乙腈催化反應(yīng)制備3-環(huán)戊基-3-氧代丙腈，然后3-環(huán)戊基-3-氧代丙腈經(jīng)過(guò)酶催化不對(duì)稱還原生成手性醇(S)-3-環(huán)戊基-3-羥基丙腈；(S)-3-環(huán)戊基-3-羥基丙腈再通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)和4-溴吡唑偶聯(lián)得到魯索利替尼中間體(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊烷丙氰；該合成方法具有路線簡(jiǎn)短、成本低、條件溫和、立體選擇性好、適合工業(yè)化大生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。

主要參考資料

[1] CN201410708821.0一種魯索利替尼中間體的合成方法

[2] CN201680039261.1二環(huán)內(nèi)酰胺和其應(yīng)用方法