462-34-0/三氟化硼四氫呋喃的制備及在有機(jī)合成中的應(yīng)用

背景及概述

三氟化硼四氫呋喃即指三氟化硼四氫呋喃絡(luò)合物。

制備^[1]

目前日本和美國(guó)的生產(chǎn)技術(shù)都是用三氟化硼和四氫呋喃液體進(jìn)行反應(yīng)，用鎂鼓干燥得到片狀的三氟化硼四氫呋喃，此反應(yīng)為放熱反應(yīng)，反應(yīng)溫度難以控制，并且產(chǎn)品干燥成本高。

CN201210424080.4提供一種三氟化硼四氫呋喃的生產(chǎn)工藝。將四氫呋喃緩慢滴加到片堿釜中，吸水產(chǎn)生四氫呋喃蒸汽，將四氫呋喃蒸汽導(dǎo)入到絡(luò)合裝置中，同時(shí)導(dǎo)入三氟化硼氣體進(jìn)行絡(luò)合反應(yīng)，按四氫呋喃與三氟化硼氣體的質(zhì)量比為1:2進(jìn)行反應(yīng)，溫度控制在30°之間，反應(yīng)時(shí)間2小時(shí)；經(jīng)過(guò)干燥得到三氟化硼四氫呋喃。本工藝采用四氫呋喃蒸汽與三氟化硼氣體通過(guò)絡(luò)合反應(yīng)制得，成本低，反應(yīng)溫度在常溫或稍高下進(jìn)行容易控制。

應(yīng)用 ^[2]

一、用于合成一種二芳基甲烷衍生物

二芳基甲烷是具有生物活性的天然產(chǎn)物、藥物及農(nóng)藥的重要結(jié)構(gòu)單元，有很高的應(yīng)用價(jià)值。如，貝羅貝特具有二芳基甲烷的母體結(jié)構(gòu)，有很強(qiáng)的降血脂作用，可用于臨床高脂血癥。在工業(yè)上，二芳基甲烷及其衍生物也可以用作芳香劑、香料、聚碳酸酯樹(shù)脂、染料等的合成前體，市場(chǎng)應(yīng)用前景好。

CN201310043956.5提供一種二芳基甲烷衍生物的合成方法，其具體步驟如下：(1)以苯甲醇為芐基化試劑，三氟化硼四氫呋喃為反應(yīng)試劑，甲苯為原料并兼作溶劑， 按照苯甲醇毫摩爾∶三氟化硼四氫呋喃毫摩爾∶甲苯毫升之比為1∶1∶2的比例，在反應(yīng)器中依次加入苯甲醇(108.1mg，1.0mmol)和甲苯(2.0mL)，攪拌下，再加入三氟化硼四氫呋喃 (110μL，1.0mmol)，加畢，升溫至80℃，持續(xù)攪拌進(jìn)行甲苯的芐基化2小時(shí)。(2)第(1)步完成后，對(duì)第(1)步制備出的芐基甲苯反應(yīng)液，在空氣中自然冷卻，用二氯甲烷沖洗反應(yīng)器的冷凝系統(tǒng)，洗滌液并入反應(yīng)器中的反應(yīng)液；然后通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮反應(yīng)器中混合液，收集濃縮液；對(duì)濃縮液用硅膠柱層析純化，用洗脫液進(jìn)行洗脫，對(duì)硅膠柱層析 的流出液，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮、抽干得無(wú)色透明液體芐基甲苯(129.4mg，收率71％，1?芐基?2?甲基苯∶1?芐基?4?甲基苯＝40∶60)。所述的洗脫液為石油醚。本發(fā)明方法可廣泛應(yīng)用于二芳基甲烷衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)。二芳基甲烷衍生物可以用作 藥物及農(nóng)藥、芳香劑、香料、聚碳酸酯樹(shù)脂、染料等的合成前體，市場(chǎng)應(yīng)用前景好。

二、合成刺芒柄花素

CN201010570613.0提供一種用三氟化硼四氫呋喃合成刺芒柄花素的方法。

1)將作為原料的對(duì)甲氧基苯乙酸和間苯雙酚加入到容器中，然后加入三氟化硼-四氫呋喃溶液，之后將該混合液的溫度升至40-50℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)3-5小時(shí)；

2)將上述反應(yīng)后的反應(yīng)液溫度降至室溫，加入水，繼續(xù)攪拌反應(yīng)5-10小時(shí)，停止攪拌，過(guò)濾，將所得過(guò)濾物用水-甲醇混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，過(guò)濾，得到中間體；

3)將上述中間體與三氟化硼-四氫呋喃溶液在一容器中進(jìn)行混合，然后在13℃的溫度下滴加N，N-二甲基甲酰胺，得到溶液A；

4)在13℃的溫度下，將三氯氧磷滴加到盛有N，N-二甲基甲酰胺的容器中，滴加完畢后，將該混合物的溫度升至55℃，反應(yīng)20分鐘，得到溶液B；

5)用冰水將盛有溶液A的容器冷卻至5℃以下，然后向溶液A中滴加溶液B，滴加過(guò)程中控制溫度低于20℃，滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)，待檢測(cè)結(jié)果表明原料含量小于5％時(shí)，將所得反應(yīng)液滴加到85℃的37％鹽酸溶液中，滴加完畢后，回流1小時(shí)，之后將析出的固體冷卻、過(guò)濾、水洗，得到粗品；

6)用水-甲醇混合溶劑對(duì)上述粗品進(jìn)行重結(jié)晶，即可獲得產(chǎn)物刺芒柄花素，其含量(HPLC)大于99.0％，總收率大于80％。

本發(fā)明提供的刺芒柄花素的合成方法是在第一步縮合反應(yīng)中，用三氟化硼-四氫呋喃來(lái)代替現(xiàn)有技術(shù)中的三氟化硼-乙醚作為溶劑，由于四氫呋喃的沸點(diǎn)以及安全性均遠(yuǎn)高于乙醚，因此使得工業(yè)化大批量生產(chǎn)成為可能；第一步產(chǎn)品的提純采用水-甲醇混合溶劑來(lái)代替現(xiàn)有技術(shù)中的純甲醇或純乙醇溶劑，從而能夠顯著降低生產(chǎn)成本，且效果不變。

另外，最后一步產(chǎn)品的提純也是采用水-甲醇混合溶劑來(lái)代替現(xiàn)有技術(shù)中的純甲醇或純乙醇溶劑，這樣就會(huì)使總成本進(jìn)一步降低。另外，本合成方法還具有操作簡(jiǎn)單、方便、安全性高等優(yōu)點(diǎn)。

三、用于合成一種鹽酸帕洛諾司瓊化合物

鹽酸帕洛諾司瓊是由瑞士Helsinn公司開(kāi)發(fā)的新一代選擇性5-HT₃受體拮抗劑，化學(xué)名為：鹽酸帕洛司瓊化合物，2003年7月25日該產(chǎn)品獲美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)，臨床上用于治療中度或高度致嘔性化療引發(fā)的急性和遲發(fā)性惡心嘔吐。鹽酸帕洛諾司瓊的制備：

將27.0g(100mmol)(S)-N-(((S)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基)-3-氨基奎寧溶于270mL 甲苯中，緩慢滴加含7.3g(24.75mmol)三光氣的甲苯溶液。滴畢，升溫至回流反應(yīng)1h，回流下補(bǔ)滴加含2.5g(8.42mmol)三光氣的甲苯溶液，繼續(xù)回流反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢，滴加56.5g (400mmol)三氟化硼四氫呋喃溶液，滴畢，回流反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢，加入1mol/L稀鹽酸 150mL，回流反應(yīng)1h。降至室溫，靜置分液，甲苯層用100mL稀鹽酸萃取，合并水層，用 40％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至11-12，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯層，用飽和氯化鈉水溶 液洗滌，減壓濃縮至干，得22.8g淡黃色帕洛諾司瓊游離堿油狀物。帕洛諾司瓊游離堿油狀物中加入450mL無(wú)水乙醇攪拌溶解，滴加氯化氫乙醇溶液調(diào)節(jié)pH至2-4，降溫至10℃，保溫析晶2h，過(guò)濾，濾餅于50℃真空干燥，得鹽酸帕洛諾司瓊21.6g，總收率約65％。

主要參考資料

[1] CN201210424080.4 三氟化硼四氫呋喃的制備方法

[2] CN201310043956.5 一種二芳基甲烷衍生物的合成方法

[3] CN201010570613.0 刺芒柄花素的合成方法

[4] CN201410586901.3 一種鹽酸帕洛諾司瓊化合物