456-59-7 / 環(huán)扁桃酯的制備和使用說明

背景及概述^[1-2]

環(huán)扁桃酯(cyclandelate)又名安脈生、抗栓丸，化學名稱為3，3，5-三甲基環(huán)己醇-dl-扁桃酸酯，是由愛爾蘭Elan公司研發(fā)的優(yōu)良血管擴張藥。環(huán)扁桃酯用于治療高血壓、四肢末梢血管障礙等心腦血管疾病，能夠起到活絡神經(jīng)、減少血凝等作用，是目前臨床上廣泛使用的常備藥之一。

藥理毒理^[1]

結構類似于罌粟堿。單次或連續(xù)給藥均可增加腦、心、腎及四肢血流量。能直接松弛血管平滑肌使血管擴張，對腦、腎、血管及冠狀動脈有選擇性的持續(xù)擴張作用，從而使血流量增加。作用較罌粟堿弱而持久。本品尚能促進側支循環(huán)。對呼吸、心率、心排血量、心肌氧耗量、血壓等幾無影響。

藥代動力學^[1]

口服吸收快而完全，10～15分鐘起效，1.5小時血濃度達峰值，可維持4～6小時。絕大部分由尿排出，約5%從糞便排出。

適應癥^[1]

用于缺血性腦血管疾病、腦動脈硬化癥、腦外傷后遺癥、肢端動脈痙攣癥、手足發(fā)紺、閉塞性動脈內(nèi)膜炎、內(nèi)耳眩暈癥等。

不良反應^[1]

可引起惡心、嘔吐、食欲不振、上腹部不適，有時面部潮紅、眩暈、頭痛、皮疹、瘙癢癥、口干、心悸、低血壓、麻木感、震顫、心動過速、出汗等。

禁忌^[1]

腦血管意外重癥急性期、孕婦及哺乳期婦女禁用。

注意事項^[1]

嚴重閉塞性冠狀動脈和腦血管疾病、青光眼、出血或有出血傾向的患者慎用。

制備^[2]

1.苯乙酮酸乙酯(2)的合成

在250mL三口燒瓶中加入二氯甲烷100mL、無水三氯化鋁13.3g(0.1mol)和苯8.6g(0.11mol)，在充分攪拌下，用恒壓滴液漏斗將13.6g(0.1mol)草酰氯單乙酯緩慢加入到反應器中，邊反應邊用稀的氫氧化鈉溶液吸收尾氣，滴加完畢后維持室溫攪拌30min，加熱至40℃繼續(xù)攪拌反應4h。反應完畢后，將反應液冷至室溫，于冰水浴下緩慢滴加1.4mol·L^-1稀鹽酸溶液(100mL)，用分液漏斗分出有機層，水層用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有機層，用質量分數(shù)5%碳酸氫鈉水溶液(30mL×2)和水(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至干，得到黃色油狀液體(2)14.4g，收率81.1%。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ:1.41(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，4.46(q，J=7.2Hz，2H，OCH2)，7.50～8.03(m，5H，Ar-H)。¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ:14.0，62.4，128.9，129.9，132.2，134.9，163.9，186.5。IR(film)σ:2978，1738，1670，1599，1452，1322，1200，1178，751，686cm^-1。

2.順式3，3，5-三甲基環(huán)己醇苯乙酮酸酯(3)的合成

在500mL的三口燒瓶中加入甲苯200mL、3，3，5-三甲基環(huán)己醇71.1g(0.5mol)和質量分數(shù)18%甲醇鈉溶液18.9g(0.063mol)，攪拌均勻，將89.1g(0.5mol)化合物2滴加到反應器中，滴加完畢，室溫攪拌30min，然后加熱回流2h，邊反應邊蒸出反應生成的乙醇，待反應溫度達到100℃時，停止反應。將反應液冷卻至室溫，加入80mL水，分出有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，得到淡黃色液體(3)118.5g，收率85.8%。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ:0.78～0.93(m，3H，CH3)，1.01～1.21(m，6H，2×CH3)，1.25～1.29(m，2H，CH2)，1.39～1.43(m，2H，CH2)，1.51～1.62(m，1H，CH)，1.71～1.82(m，2H，CH2)，4.44～4.51(m，1H，OCH)，7.26～7.92(m，5H，Ar-H)。¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ:21.9，24.9，25.2，26.8，31.3，32.0，38.6，41.1，42.5，46.5，66.2，128.8，130.5，132.3，135.2，165.8，186.2。IR(film)σ:2971，1738，1676，1532，1397，1302，1219，1163，852，699cm^-1。

3.環(huán)扁桃酯(1)的合成

在250mL的三口燒瓶中加入150mL乙醇、27.6g(0.1mol)化合物3、7.8g(0.12mol)鋅粉、7.6g(0.12mol)甲酸銨，加熱回流2h。反應結束后，待反應液冷卻至室溫后過濾，濾液減壓濃縮至干，向剩余物中加入乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)，分出有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，得到白色固體(1)23.7g，收率85.6%，mp52～54℃。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ:0.71～0.79(m，3H，CH3)，0.80～0.91(m，6H，2×CH3)，0.95～1.01(m，2H，CH2)，1.32～1.39(m，2H，CH2)，1.46～1.58(m，1H，CH)，1.66～1.78(m，2H，CH2)，4.94～4.97(m，1H，OCH)，5.11(m，1H，Ar-CH)，7.25～7.42(m，5H，Ar-H)。¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ:22.1，22.2，25.5，26.9，32.2，32.9，39.7，43.2，43.7，47.3，72.8，73.5，126.4，128.2，128.5，138.5，173.2。IR(KBr)σ:3466，2987，2943，1726，1612，1531，1308，1242，1183，1061，834，766cm^-1。

參考文獻

[1]環(huán)扁桃酯膠囊說明書

[2]陳剛,張俊,李星,姚國新,朱錦桃.環(huán)扁桃酯的新合成路線的研究[J].中國藥物化學雜志,2012,22(01):29-32.