446292-10-0 / 4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-嗎啡啉酮的制備

背景及概述^[1][2]

4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-嗎啡啉酮為制備利伐沙班的中間體，利伐沙班是一種新型的可直接口服的抗凝劑，它直接抑制活化凝血因子Xa，抗凝效果確切，不需要持續(xù)的監(jiān)測，安全性較高。2008年利伐沙班分別在加拿大和歐盟獲得上市批準(zhǔn)，商品名為Xarelto。2011年7月1日，拜耳和強生公司共同宣布抗凝血藥物利伐沙班已獲FDA批準(zhǔn)，用于預(yù)防深靜脈血栓形成(DVT)。2011年11月4日，利伐沙班被美國FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防非瓣膜性房顫患者發(fā)生卒中或全身性栓塞。現(xiàn)有利伐沙班的制備工藝存在安全性低，原料價格昂貴，收料較低的問題。因此，急需一種價廉易得，操作簡便，反應(yīng)條件溫和，綠色環(huán)保，提高收率的利伐沙班的制備工藝。

制備^[1]

4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-嗎啡啉酮制備如下：

S1、將鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽(73.4g，0.39mol)加至(S)-4-氯-3-羥基丁腈(39.5g，0.33mol)的DMF(330ml)溶液中，加熱到至70℃反應(yīng)4h，將反應(yīng)液倒至水(440ml)中，攪拌10min，有白色固體析出，抽濾，濾餅減壓干燥，得白色固體(73.6g，97.0％)；mp137～140℃，[α]D25-21.8°(c1，CHCl3)。

S2、將S1步驟得到的(S)-4-(1，3-二氧代異吲哚-2-基)-3-羥基丁腈(63.4g，0.28mol)加至氯仿(330ml)中，冰水浴條件下，加入30％過氧化氫(122ml，3.95mol)、四丁基溴化銨(17.7g，55mmol)和20％氫氧化鈉(110ml，3.36mol)溶液，加畢，升至室溫，攪拌反應(yīng)2h，加入氯仿(110ml)分液，有機相用飽和氯化鈉溶液(220ml×3)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得白色固體4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-嗎啡啉酮(65.6g，95.8％)；mp158～160℃，[α]D25-24.3°(c1，CHCl3)。

主要參考資料

[1] (CN108690010) 利伐沙班的制備工藝