446-31-1 / 4-氨基-2-氟苯甲酸的制備

背景及概述^[1][2]

4-氨基-2-氟苯甲酸是多種藥物的重要中間體，被廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成與制藥工業(yè)領(lǐng)域。目前，4-氨基-2-氟苯甲酸的工藝制備方法主要有WO2001042198，WO2004011460，WO2007138033，WO2010034796，WO2010132615報(bào)道的以2-氟-4-硝基苯甲酸為原料，經(jīng)過(guò)Pd/C加氫還原制備得到，而其原料2-氟-4-硝基苯甲酸也往往是通過(guò)2-氟-4-硝基甲苯與強(qiáng)氧化性的高錳酸鉀或重鉻酸鉀氧化制備；此外，還有WO2008118758，WO2010035166報(bào)道的以2-氟-4-氨基苯甲腈為原料通過(guò)堿性水解制備得到。以上方法，不管是哪種方法，其原料都不是常規(guī)中間體，需要定制，價(jià)格比較昂貴，而且使用高錳酸鉀或者重鉻酸鉀會(huì)產(chǎn)生大量的廢水和重金屬污染，并且存在著很大的安全隱患。

4-氨基-2-氟苯甲酸

制備^[2]

N,N-二芐基-3-氟苯胺的制備

于1L四口瓶中加入間氟苯胺（111.1g，1mol），碳酸鉀（276g，2mol），碘化鉀（5g，0.03mol）和N,N-二甲基甲酰胺（400ml），攪拌均勻后，加熱至100℃，攪拌下滴加氯化芐（303.8g，2.4mol），滴加完畢，100℃繼續(xù)反應(yīng)18h，GC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，降溫至室溫，攪拌下加入3L冰水，0-5℃攪拌5小時(shí)，析出灰白色固體，靜置，抽濾，濾餅用2×300g水淋洗兩遍，所得濾餅加入乙醇（100g）打漿半小時(shí)，靜置，抽濾，30℃鼓風(fēng)烘干，得到白色固體N,N-二芐基-3-氟苯胺（260g），收率89.3%（以間氟苯胺計(jì)算），GC純度99.5%，熔點(diǎn)47.3-47.9℃。

4-（二芐基氨基）-2-氟苯甲醛的制備

于500mL四口瓶中加入N,N-二芐基-3-氟苯胺（201.1g，0.69mol）和N,N-二甲基甲酰胺（230mL），攪拌均勻后，控制水浴溫度為10-20℃，慢慢滴加三氯氧磷（110.3g，0.72mol），控制內(nèi)溫不超過(guò)20℃，滴畢，20℃反應(yīng)半小時(shí)，升溫至100℃，GC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，降溫至室溫，攪拌下滴加至1.4M冰堿水中（110g氫氧化鈉溶于2L水中），滴畢，0-5℃繼續(xù)攪拌3小時(shí)，靜置，抽濾，濾餅用2×300g水淋洗兩次，所得濾餅再加入乙醇（200g）打漿，抽濾，60℃鼓風(fēng)烘干，得到淡黃色固體4-（二芐基氨基）-2-氟苯甲醛（200g），收率90.9%（以N,N-二芐基-3-氟苯胺計(jì)算），GC純度99.0%，熔點(diǎn)95.4-96.2℃。

4-（二芐基氨基）-2-氟苯甲酸的制備

于1L四口瓶中加入4-（二芐基氨基）-2-氟苯甲醛(100g，0.31mol)，丙酮（500ml），磷酸二氫鈉溶液（8g磷酸二氫鈉（0.067mol）溶于100ml水）和雙氧水（含量30%，36.2g，0.32mol），攪拌均勻后，水浴控制至10℃，滴加亞氯酸鈉溶液（70.1g80%亞氯酸鈉（0.62mol）溶于210ml水），滴畢，10℃繼續(xù)反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)過(guò)程中不斷析出固體，HPLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，降溫至0-5℃，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，靜置，抽濾，濾餅用2×50ml水洗滌兩次，60℃鼓風(fēng)干燥，得到白色固體4-（二芐基氨基）-2-氟苯甲酸（78g），收率74.3%（以4-（二芐基氨基）-2-氟苯甲醛計(jì)算），HPLC純度98.4%。1HNMR(500MHz,Acetone-d6)δ4.82(s,4H,CH2Ph),6.47(dd,J=15.0,2.4Hz,1H),6.63(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.74(t,J=8.9Hz,1H)(含氟苯環(huán)上H),7.34(m,4H),7.27(m,6H)(芐基上苯環(huán)上H);13CNMR(126MHz,Acetone-d6)δ55.09(CH2Ph),100.21(d,J=27.8Hz),106.39(d,J=10.5Hz),108.74(s),134.44(d,J=2.5Hz),155.10(d,J=11.9Hz),164.60(d,J=200.7Hz)(含氟苯環(huán)上C),127.44(s),127.97(s),129.56(s),138.49(s)(芐基上苯環(huán)上C),165.63(d,J=51.1Hz)(COOH);ESI-MS:336.0(M+1).

4-氨基-2-氟苯甲酸的制備

于2L高壓釜中投入4-（二芐基氨基）-2-氟苯甲酸（100.6g，0.3mol），甲醇（650ml）和10%wtPd/C催化劑（5.0g），攪拌下充放氮?dú)馊?，再充放氫氣三次，充氫氣?0大氣壓，升溫至60℃，繼續(xù)反應(yīng)10小時(shí)，HPLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，降溫至室溫，氮?dú)庵脫Q體系的氫氣，抽濾回收Pd/C催化劑，濾液減壓下回收甲醇，得到灰白色固體4-氨基-2-氟苯甲酸（45.0g），收率96.7%（以4-（二芐基氨基）-2-氟苯甲酸計(jì)算），HPLC純度98%，熔點(diǎn)215-216℃。

主要參考資料

[1]陳丹峰, 王忠美, 安友, & 林邦平. (2014). 一種4-氨基-2-氟苯甲酸的制備方法.

[2] 陳興權(quán), 殷杰, 董燕敏, 郝永兵, 王林, & 蔣銳. (0). 2-溴-6-氟苯甲酸的制備方法.

[3] 歐陽(yáng)婷, 付敏, 楊小玲, 陳輝, & 王興斌. (2016). 恩雜魯胺的合成. 廣東化工, 43(06), 61-62.