446-30-0/4-氯-2-氟苯甲酸的制備

背景及概述^[1][2]

4-氯-2-氟-苯甲酸是重要的有機合成和醫(yī)藥中間體，被廣泛應(yīng)用于殺菌劑、ATX抑制劑、NHE3抑制劑和NMDA受體拮抗劑等各個方面。經(jīng)檢索查閱文獻，目前，對于4-氯-2-氟-苯甲酸合成的工藝流程主要包括以下幾種：

(1)Musso,DavidL.等報道的以4-氯-2-氟苯酚為原料，與三氟甲磺酸酐、甲烯酸乙酯經(jīng)過4步反應(yīng)得到目標產(chǎn)物4-氯-2-氟-苯甲酸。

(2)專利文獻號為WO2010025856、WO2001092239等報道的以4-氯-2-氟肉桂酸為原料，二氧化鉑或鈀為催化劑，通過氫氣催化還原反應(yīng)制4-氯-2-氟-苯甲酸。

但是，無論是上述的第一種合成路線，還是上述的第二種合成路線，其采用的原料價格昂貴，并且反應(yīng)時間較長，生產(chǎn)成本較高，尤其都需要以二氧化鉑或鈀為催化劑，使得產(chǎn)品制備的成本較高；而且第一種合成路線還需要過柱純化，得到的產(chǎn)品的產(chǎn)率較低，達不到2％。由此可見，現(xiàn)有技術(shù)中的4-氯-2-氟-苯甲酸合成路線復(fù)雜，成本高、產(chǎn)率低、成本高。

4-氯-2-氟苯甲酸

應(yīng)用^[2]

制備4-氯-2-氟-5-氨磺酰苯甲酸

向反應(yīng)瓶中加入120毫升氯磺酸和25克氯化鈉，升溫至100℃，分批加入50克4-氯-2-氟苯甲酸，在100℃下再反應(yīng)1小時，然后升溫至120℃反應(yīng)5小時，實現(xiàn)分階段加熱推動反應(yīng)進行，從而有效抑制異構(gòu)體雜質(zhì)的產(chǎn)生。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，慢慢倒入到碎冰上，攪拌充分后，抽濾，所得濾餅用冰水洗滌。

把500毫升異丙醇冷卻至0℃，通入25克氨氣，控制溫度在10℃以下，向其中分批加入上述濾餅，自然升溫攪拌過夜；然后濃縮除去異丙醇，加入200毫升水攪拌1小時，用鹽酸酸化至pH為2～3，冷卻析晶，抽濾，水洗，所得固體使用體積比為10:1的乙醇-水混合液重結(jié)晶，干燥得61.2克產(chǎn)品，收率84%，熔點為240～241℃，液相純度99.2%。

制備^[2]

A.4-氯-2-氟芐溴的制備

在500mL茄形瓶中，將4-氯-2-氟甲苯(20.0g，138.3mmol)、NBS(24.6g，138.3mmol)、AIBN(0.3g，2.1mmol)溶于干燥的四氯化碳(200mL)中，回流反應(yīng)8h。反應(yīng)完畢，過濾，濾餅用二氯甲烷(60mL×3)洗滌，濾液加水(250mL)，二氯甲烷(100mL×3)萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑得4-氯-2-氟芐溴28.2g，收率為91.2％。

B.2-[(4-氯-2-氟)芐基]-1,3-甲二酸二乙酯的制備

在250mL三口瓶中，加入甲二酸二乙酯(7.2g，44.7mmol)和干燥的四氫呋喃(50ml)，降溫至0℃，在氮氣保護下分批次加入鈉氫(1.6g，67.1mmol)，攪拌20min，滴加4-氯-2-氟芐溴(10.0g，44.7mmol)的四氫呋喃溶液(50mL)，滴加完畢，升至室溫，反應(yīng)2.5h。反應(yīng)完畢，加水(30mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑得2-[(4-氯-2-氟)芐基]-1,3-甲二酸二乙酯12.2g，收率90.4％。

C.4-氯-2-氟-苯甲酸的制備

在250mL單口瓶中，加入2-[(4-氯-2-氟)芐基]-1,3-甲二酸二乙酯(10.0g，33.0mmol)、乙醇(30mL)和2.5mol/L的氫氧化鈉水溶液(含NaOH7.9g，198.2mmol)，回流反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢，減壓蒸除乙醇，乙醚(50mL×2)提雜，收集水相，加入濃鹽酸(含HCl9.6g，264.3mmol)，回流反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，乙醇重結(jié)晶兩次，即得4-氯-2-氟-苯甲酸5.9g，收率為88.3％。

主要參考資料

[1]劉力, 王婷, 黃筑艷, & 李琴. (0). 一種4?氯?2?氟?苯丙酸的制備方法.

[2] 鐘光祥, 劉華杰, & 劉燕. (2005). 2,4-二氯-5-氟苯甲酸的合成研究. 浙江化工, 000(003), 41-43.

[3] 鐘光祥, 劉華杰, & 劉燕. (2004). 2,4-二氯-5-氟苯甲酸的合成研究. 全國制藥工程科技與教育研討會. 中國藥學會;中國醫(yī)藥教育學會.