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帕唑帕尼，分子式：C21H23N7O2S，分子量：437.52，其化學(xué)結(jié)構(gòu)的3個(gè)主要組成部分是吲唑、嘧啶和終端苯環(huán)。帕唑帕尼是一種新型的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶 抑制劑，針對血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR-1,-2,-3）、血小板源性生長因子受體（PDGFR-a,-b）和干細(xì)胞因子受體（c-kit），具有直接的抗增殖作用和抗血管生成的特性。帕唑帕尼通過抑制酪氨酸激酶在廣譜的腫瘤類型中發(fā)揮關(guān)鍵作用。原研公司核心專利如下表所示：
許多導(dǎo)致腫瘤的因素是基于病理學(xué)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活酪氨酸激酶起重要作用，包括調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、黏附、運(yùn)動(dòng)、死亡以及其他過程。酪氨酸激酶的突變和其細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常激活與腫瘤有一定因果關(guān)系?？茖W(xué)家已針對這一因果關(guān)系研發(fā)出新一代阻止或抑制酪氨酸激酶活性的藥物，為腫瘤治療提供了一個(gè)毒性小、效率高的廣闊空間。帕唑帕尼是一種新型的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，針對血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板源性生長因子受體和干細(xì)胞因子受體具有直接的抗增殖作用和抗血管生成的特性。
缺氧誘導(dǎo)因子在轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌中的過度表達(dá)與腫瘤血管生成存在相關(guān) 性，其中就涉及血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白。過往研究顯示， 帕唑帕尼作為以血管生成為靶點(diǎn)的藥物可以改善轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的臨床癥狀。
Sternberg使用帕唑帕尼治療mRCC患者，中位總生存期為22.9個(gè)月， 安慰劑組為20.5個(gè)月。Matrana的研究結(jié)果支持在使用其他靶向治療失敗后可以使用帕唑帕尼，包括其他靶向VEGF酪氨酸激酶抑制劑。因此，國家綜合癌癥網(wǎng)發(fā)文稱，帕唑帕尼是首選一線治療透明細(xì)胞轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌用藥之一，效果良好，但是存在中等程度風(fēng)險(xiǎn)。在中、晚期和/或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌Ⅲ期試驗(yàn)患者中，分別使用帕唑帕尼和舒尼替尼治療發(fā)現(xiàn)，帕唑帕尼組患者的生活質(zhì)量較高， 且不良事件發(fā)生率較低。
在晚期透明細(xì)胞腎癌患者Ⅱ期研究中，患者先接受舒尼替尼或貝伐單抗后再用帕唑帕尼治療，發(fā)現(xiàn)帕唑帕尼產(chǎn)生27%反應(yīng)率和76%病控制率，表明帕唑帕尼是治療晚期腎透明細(xì)胞癌最有效的藥物之一，應(yīng)考慮用于早期單藥治療。但是更多醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家調(diào)查表明，舒尼替尼仍是臨床最常用的一線藥物。因此，帕唑帕尼經(jīng)常作為治療mRCC的三線治療藥物使用。盡管最適合的藥物序列并沒有被建立，但是序貫治療對mRCC患者確實(shí)是有利的。
卵巢癌（OC）是導(dǎo)致女性死亡的第四大癌癥類疾病。盡管做了大量的努力和評價(jià)不同臨床試驗(yàn)化療方案，但是過去多年間晚期卵巢疾病的臨床治療效果沒有得到實(shí)質(zhì)性提升。同時(shí)，雖然大多數(shù)患者經(jīng)過治療病情得到控制，但是高達(dá)70%的晚期 OC患者會(huì)復(fù)發(fā)。多個(gè)證據(jù)表明，血管再生成在OC復(fù)發(fā)中發(fā)揮重要作用，抑制血管生成是治療OC的重要策略。
帕唑帕尼單藥治療OC，具有良好的耐受性，其毒性與其他小分子、口服酪氨酸激酶血管生成抑制劑相似， 在治療復(fù)發(fā)性O(shè)C病例中顯示出單藥治療的良好前景。研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，帕唑帕尼增加無進(jìn)展生存期，但是各組之間總生存期的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Pujade-Lauraine的研究顯示，每周用帕唑帕尼＋紫杉醇與只使用紫杉醇相比，可顯著延長無進(jìn)展生存期。
此外，對同一患者使用帕唑帕尼＋紫杉醇（一組） 與貝伐單抗＋紫杉醇（二組）療效相近。Pignata的研究表明，帕唑帕尼與紫杉醇聯(lián)用作為治療鉑類耐藥或難治復(fù)發(fā)性O(shè)C是可行和有效的，Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果值得進(jìn)一步研究。
帕唑帕尼治療mRCC患者耐受性良好，只有12%的患者因?yàn)槎拘苑磻?yīng)而中 斷治療，有8%的患者出現(xiàn)新發(fā)高血壓，14%的患者原先高血壓病情加重。帕唑帕尼治療OC最常見的不良事件是3級或4級，包括高血壓、嗜中性粒細(xì)胞減少癥、肝毒性、 腹瀉、血小板減少癥和掌跖紅斑等，其中約33%的患者因?yàn)椴涣际录袛嘀委煛?/p>
在復(fù)發(fā)性尿路上皮癌患者中使用帕唑帕尼， 有17.1%的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)， 最常見是與治療相關(guān)的3級不良事件，包括疲勞（5%）。
帕唑帕尼治療轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞癌會(huì)出現(xiàn)頻繁的腹瀉等不良反應(yīng)，而使用舒尼替尼治療時(shí)會(huì)出現(xiàn)黏膜炎和疲勞等。兩者之間的無癥狀毒性比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2級和4級毒性更常見于舒尼替尼。帕唑帕尼治療OC時(shí)發(fā)現(xiàn)，23%的患者 因?yàn)椴涣际录Ｖ怪委煟涣际录ǜ篂a。
針對腎細(xì)胞癌的治療結(jié)果顯示，使用帕唑帕尼和舒尼替尼的患者有不同的不良事件發(fā)生。使用帕唑帕尼經(jīng)常會(huì)有頭發(fā)顏色變化（約30%）、體重減輕（約15%）、低血糖（約15%） 和肝酶異常（約61%），而舒尼替尼有更頻繁的疲勞（約63%）、手足綜合征（約50%）和血細(xì)胞減少（約78%）。
[1]洪夢實(shí),曹寅秋,謝京晶,歐陽雪宇.帕唑帕尼的全球發(fā)明專利分析[J].中國發(fā)明與專利,2016(09):47-53.
[2]周陳建,趙嫏嬛,胡國新.帕唑帕尼的臨床應(yīng)用和藥品不良反應(yīng)的研究進(jìn)展[J].藥學(xué)實(shí)踐雜志,2016,34(06):497-500.