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帕唑帕尼是由葛蘭素史克公司研發(fā)的一種可干擾頑固腫瘤存活和生長(zhǎng)所需的新血管生成的新型口服血管生成抑制劑，靶向作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)，通過(guò)抑制對(duì)腫瘤供血的新血管生成而起作用。適用于晚期腎細(xì)胞癌(一種在腎小管中發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的腎癌類(lèi)型)、軟組織肉瘤(STS)、上皮性卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的治療。
英文名稱(chēng):Pazopanib
[商品名稱(chēng)]Votrient
帕唑帕尼是一種酪氨酸激酶抑制劑適用于為治療晚期腎細(xì)胞癌患者。
800 mg口服每天1次不和食物一起服藥(至少在進(jìn)餐前1小時(shí)或后2小時(shí))?；€(xiàn)中度肝損傷 – 口服200 mg每天1次。嚴(yán)重肝損傷患者不建議使用。
200 mg片。
帕唑帕尼是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)-1、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)-和-、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)-1和-3、細(xì)胞因子受體(Kit)、白介素-2受體可誘導(dǎo)T細(xì)胞激酶(Itk)、白細(xì)胞-特異性蛋白酪氨酸激酶(Lck)、和穿膜糖蛋白受體酪氨酸激酶(c-Fms)的一種多-酪氨酸激酶抑制劑。在體外，帕唑帕尼抑制VEGFR-2、Kit和PDGFR-受體的配體誘導(dǎo)的自身磷酸化，在體內(nèi)，帕唑帕尼抑制在小鼠肺中VEGF-誘導(dǎo)的VEGFR-2磷酸化，一種小鼠模型中血管生成，和一些人類(lèi)腫瘤在小鼠中移植瘤的生長(zhǎng)。
曾觀察到血壓增高并且是與血漿帕唑帕尼穩(wěn)態(tài)谷濃度有關(guān)。
帕唑帕尼的QT延長(zhǎng)潛能被評(píng)估為失控的一部分。在晚期癌癥患者的一項(xiàng)開(kāi)放，劑量遞增研究。63例患者接受帕唑帕尼的劑量范圍從50至2,000 mg每天。在第1天系列采集ECGs和在第8，15，和22天采集單次給藥前ECGs評(píng)價(jià)帕唑帕尼對(duì)QTc間隔的影響。2/63例患者有QTcF(Fridericia法校正QT) >500 msec和3例患者有QTcF從基線(xiàn)增加>60 msec。[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.2).]
吸收：帕唑帕尼口服吸收，給藥后達(dá)峰濃度中位時(shí)間2至4小時(shí)。每天給藥800 mg導(dǎo)致幾何均數(shù)AUC和Cmax分別為1,037 hr g/mL和58.1 g/mL(等同于132 M)。在帕唑帕尼劑量超過(guò)800 mg時(shí)AUC或Cmax無(wú)一致增加。
給予單劑量帕唑帕尼400 mg搗碎片與給予整片比較增加AUC(0-72)46%和Cmax約2倍和縮短tmax約2小時(shí)。這些結(jié)果表明搗碎片給藥后相對(duì)于完整片給藥帕唑帕尼口服吸收的生物利用度和速率增加。所以，由于增加暴露的這種潛能，VOTRIENT片不應(yīng)搗碎。
當(dāng)與食物給予時(shí)帕唑帕尼的全身暴露增加。帕唑帕尼與一種高脂或低脂餐給藥導(dǎo)致AUC和Cmax增加約2-倍。所以，帕唑帕尼應(yīng)進(jìn)餐前至少1小時(shí)或進(jìn)餐后2小時(shí)給藥[見(jiàn)劑量和給藥方法。(2.1)
分布：帕唑帕尼在體內(nèi)與人血漿蛋白的結(jié)合大于99%在范圍10至100 g/mL無(wú)濃度依賴(lài)性。體外研究提示帕唑帕尼是P-糖蛋白(Pgp)和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的一種底物。
代謝：體外研究證實(shí)帕唑帕尼被CYP3A4代謝與CYP1A2和CYP2C8貢獻(xiàn)次要。
消除：給予推薦劑量800 mg后帕唑帕尼平均半衰期為30.9小時(shí)。主要通過(guò)糞消除，腎消除占給藥劑量的<4%。
CAS號(hào):444731-52-6
分子式:C21H23N7O2S
分子量:437.52
EINECS號(hào):
相關(guān)類(lèi)別:科研試劑;Intermediates & Fine Chemicals;Pharmaceuticals;HFC80010;信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激酶抑制劑;原料藥;醫(yī)藥中間體;抗腫瘤類(lèi)藥物及免疫抑制劑;抗腫瘤藥物
Mol文件:444731-52-6.mol
帕唑帕尼 性質(zhì)
熔點(diǎn) 285-289°C (dec.)
密度 1.40
儲(chǔ)存條件 Refrigerator
帕唑帕尼 用途與合成方法
產(chǎn)品描述
帕唑帕尼是由葛蘭素史克公司研發(fā)的一種可干擾頑固腫瘤存活和生長(zhǎng)所需的新血管生成的新型口服血管生成抑制劑，靶向作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)，通過(guò)抑制對(duì)腫瘤供血的新血管生成而起作用。適用于晚期腎細(xì)胞癌(一種在腎小管中發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的腎癌類(lèi)型)、軟組織肉瘤(STS)、上皮性卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的治療。
美國(guó)明尼蘇達(dá)州羅徹斯特市梅奧臨床研究中心臨床研究顯示帕唑帕尼(商品名Votrient)也能有效治甲狀腺癌，能使一半患者的腫瘤體積縮小，較常用藥物更能長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定病情，可以維持相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間的治療效果，是目前為止治療甲狀腺癌應(yīng)答率最高的藥物。
美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2009年10月19日批準(zhǔn)帕唑帕尼(商品名Votrient)上市，是自2005年以來(lái)第六個(gè)獲批治療腎癌的藥物。2009年，大約有49,000名患者被診斷為腎細(xì)胞癌，有11,000名患者死于該病。
2010年6月15日，帕唑帕尼(商品名pazopanib)獲得歐盟有條件批準(zhǔn)用于晚期腎細(xì)胞癌的一線(xiàn)治療及先前接受過(guò)細(xì)胞因子治療的患者。一旦歐盟委員會(huì)給予此藥最終上市授權(quán)，葛蘭素史克公司便可擁有帕唑帕尼十年的獨(dú)家銷(xiāo)售權(quán)。
治療晚期腎透明細(xì)胞癌的療效
為了探討抑制血管生成的分子靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑帕唑帕尼治療晚期腎透明細(xì)胞癌的療效。解放軍總院2006年6月至2007年5月參與的帕唑帕尼治療晚期腎透明細(xì)胞癌隨機(jī)臨床藥物試驗(yàn)的門(mén)診病例14例，分為帕唑帕尼組(10例)和安慰劑組(4例)，分別接受帕唑帕尼800mg/d和安慰劑，持續(xù)治療12周后，根據(jù)服藥前后的CT檢查結(jié)果判定療效。
結(jié)果顯示，帕唑帕尼組和安慰劑組患者可測(cè)量病灶的平均縮小比值分別為27.6%、-2.8%(P〈O.05);帕唑帕尼組和安慰劑組的疾病控制率分別為100%和25%。結(jié)論證實(shí)分子靶向血管生成抑制藥酪氨酸激酶抑制劑帕唑帕尼能夠在短期內(nèi)對(duì)轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌具有明顯的治療效果且安全性較高。
一項(xiàng)三期臨床研究顯示，與安慰劑相比，帕唑帕尼使腫瘤進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低54%?？偟膩?lái)看，本品組患者的疾病無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)存活時(shí)間平均為9.2個(gè)月，安慰劑組為4.2個(gè)月。在先前未接受過(guò)治療的患者中，本品組存活時(shí)間平均為11.1個(gè)月，安慰劑組為2.8個(gè)月;在先前接受過(guò)細(xì)胞因子治療的患者中，帕唑帕尼組存活時(shí)間平均為7.4個(gè)月，安慰劑組為4.2個(gè)月。
腹瀉、高血壓、毛發(fā)顏色改變、惡心、食欲不振、嘔吐、疲勞、虛弱、腹痛及頭痛等。
引起嚴(yán)重的肝臟問(wèn)題，因此醫(yī)護(hù)人員應(yīng)在患者使用該藥物治療前和治療期間對(duì)患者進(jìn)行血液檢驗(yàn)，監(jiān)測(cè)患者肝功能
對(duì)胎兒有危害，妊娠期應(yīng)禁用此藥。
帕唑帕尼還可導(dǎo)致心律不齊，患者在用藥期間應(yīng)定期做心電圖測(cè)量心率，并定期進(jìn)行血液檢驗(yàn)監(jiān)測(cè)電解質(zhì)水平，因?yàn)殡娊赓|(zhì)失衡也會(huì)也起心律不齊.