443-48-1 / 甲硝銼的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

甲硝銼是醫(yī)藥化工產(chǎn)業(yè)中廣泛采用的一種抗生素原料藥。主要采用聚合、氧化、硝化等化學(xué)方法，使有機(jī)原料經(jīng)化學(xué)反應(yīng)生產(chǎn)出所需的醫(yī)藥中間體及合成原料藥（甲硝銼、2-甲基咪銼等）。生產(chǎn)過程中大量使用各類有機(jī)原料，經(jīng)多步反應(yīng)，綜合了物理、化學(xué)等諸多工藝，甲硝銼廢水中主要污染物為有機(jī)物、氨氮和鹽類（為生產(chǎn)工藝中產(chǎn)生的硫酸鈉）等，其中鹽分含量高達(dá)10wt%以上，還含有甲硝銼等抗生素，無法直接生化處理。甲硝銼廢水處理往往需要采取特殊方法（多效蒸發(fā)工藝）除鹽分，但這樣一來處理費(fèi)用太高，同時產(chǎn)生了大量的廢渣，并且部分甲硝銼從廢水中轉(zhuǎn)移到廢渣中。甲硝銼工業(yè)廢渣中甲硝銼含量約為2-6wt%，其余成分90wt%以上為鹽（生產(chǎn)工藝中產(chǎn)生的硫酸鈉）。

應(yīng)用^[1]

甲硝銼又名滅滴靈、甲硝噠銼、甲硝基羥乙銼、滅滴銼等，化學(xué)名為2?甲基?5?硝基咪銼?1?乙醇（2?methyl?5?nitroimidazole?1?ethanol），是硝基咪銼類合成抗菌藥。在臨床應(yīng)用十分廣泛，具有廣譜抗厭氧菌和抗原蟲的作用，臨床主要用于預(yù)防和治療厭氧菌引起的感染，如呼吸道、消化道、腹腔及盆腔感染，皮膚軟組織、骨和骨關(guān)節(jié)等部位的感染以及脆弱擬桿菌引起的心內(nèi)膜炎、腦膿腫、敗血癥及腦膜炎等，此外還廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療口腔厭氧菌感染。甲硝銼的硝基，在無氧環(huán)境中還原成氨基而具有抗厭氧菌作用，對需氧菌或兼性需氧菌則無效。

甲硝銼是臨床上廣泛應(yīng)用的抗厭氧菌感染的基本和首選藥物，還可作為惡性腫瘤放射治療的增效劑使用。因為甲硝銼水溶性較差，用于靜脈滴注時，為保證其能夠充分溶解，制劑過程中通常需要較大體積的溶劑。由于藥液量較大，使靜脈滴注時間較長，給患者造成不必要的痛苦；同時，因為配伍禁忌，甲硝銼常須單獨(dú)應(yīng)用，大容量藥液也給其它需靜脈滴注的藥物應(yīng)用造成限制。另外，在生產(chǎn)貯運(yùn)過程中，大容量藥液也有諸多不便。而甲硝銼磷酸二鈉鹽作為甲硝銼的前體化合物，由于其易溶于水，制劑過程中通常只需要較小體積的溶液即可溶解，且穩(wěn)定性良好，在人體內(nèi)能迅速代謝為甲硝銼而起作用，使用比甲硝銼安全、方便，因此為臨床所接受。

制備^[2]

（1）、混酸：將濃度97%的甲酸100份（每份1kg，以下同是）投入到反應(yīng)釜中，加入濃硫酸30份，制得混酸備用；

（2）、合成反應(yīng)：將反應(yīng)原料2?甲基?5?硝基咪銼120份投入到反應(yīng)罐中，加入步驟（1）制備的混酸，控制溫度在75℃，待2?甲基?5?硝基咪銼完全溶解后保溫15分鐘，加入環(huán)氧乙烷98份、濃硫酸8份，反應(yīng)后生成羥化液；

（3）、一次中和：將步驟（2）制備的羥化液投入回硝罐中，控制溫度在28℃，滴加氫氧化鈉（NaOH）中和至PH值為2.0，然后降溫至15℃進(jìn)行結(jié)晶，待結(jié)晶完成后，離心甩濾，收集過濾液為回硝母液備用；該結(jié)晶物為未反應(yīng)完全的2?甲基?5?硝基咪銼，用水洗至中性，化驗無機(jī)鹽合格（符合國家相關(guān)規(guī)定）后，用于下次合成；

（4）、二次中和：將步驟（3）制備的回硝母液加入到回硝罐中，滴加氫氧化鈉中和至pH值為10.5，然后控制溫度在23℃進(jìn)行下進(jìn)行結(jié)晶，待結(jié)晶完成后，離心甩濾，收集過濾液為粗品母液；該結(jié)晶物為未反應(yīng)完全的2?甲基?5?硝基咪銼，用水洗至中性，化驗無機(jī)鹽合格（符合國家相關(guān)規(guī)定）后，用于下次合成；

（5）、甲硝銼粗品制備：將步驟（4）制備的粗品母液投入回硝罐中，用硫酸中和至pH值6.0后，控制溫度在40℃以下靜止結(jié)晶（約3.5小時），待結(jié)晶完成后，甩濾，烘干，即得到甲硝銼粗品；

（6）、脫色結(jié)晶：在脫色罐中加入純化水，之后依次加入步驟（5）制備的甲硝銼粗品、活性炭，脫色30分鐘后，壓濾至結(jié)晶罐，加入碳酸氫銨，攪拌結(jié)晶，待結(jié)晶完成后，離心甩濾，烘干，即得到甲硝銼精制品；所述純化水、甲硝銼粗品、活性炭、碳酸氫銨的重量份比例為500：100：3：10。

主要參考資料

[1]孫艷. (2012). 甲硝唑栓聯(lián)合結(jié)合雌激素軟膏治療老年性陰道炎的療效分析. 中國全科醫(yī)學(xué), 15(3), 318-320.

[2] 呂金勝, & 劉震東. (2000). Rp—hplc法測定復(fù)方氧氟沙星栓劑中氧氟沙星和甲硝唑的含量. 解放軍藥學(xué)學(xué)報, 16(3), 158-161.

[3] 唐麗. (2016). 甲硝銼聯(lián)合乙酰螺旋霉素與牙周寧治療成年人牙周炎的效果. 世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘(a4), 175.