4397-53-9 / 4-芐氧基苯甲醛的應(yīng)用

背景及概述^[1][4]

4-芐氧基苯甲醛可用作醫(yī)藥化工合成中間體。芐氧基苯甲醛不僅是合成片螺素系列藥物的關(guān)鍵化合物，同時(shí)又是有機(jī)合成和醫(yī)藥工業(yè)的重要中間體[1。該化合物是合成膽固醇吸收抑制劑依替米貝( 治療高血脂癥) 藥物的中間物，也是合成阿替洛爾( Atenolol)、艾芬地爾( Ifenprodil) 、利托君( Ritodrine)、布酚寧( Buphenine)、克舒令( Isoxsuprine) 等藥物的重要原料。同時(shí)，由此化合物制備的應(yīng)用于預(yù)防和治療水稻稻瘟病、小麥赤霉病等真菌及滅殺釘螺等藥物，實(shí)驗(yàn)效果很好，是一種高效、低毒、廣譜、與環(huán)境相容性較好的藥物。類似化合物的合成及工藝改進(jìn)是采用傳統(tǒng)的溶劑法，以四丁基氯化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，保持堿性條件下回流12h 以上，產(chǎn)品收率約在32%~71%。雜質(zhì)較多，分離麻煩，操作較為復(fù)雜，且反應(yīng)條件不易控制。

應(yīng)用^[1-3]

4-芐氧基苯甲醛可用作醫(yī)藥化工合成中間體。其應(yīng)用舉例如下：

1. 制備4-芐氧基苯甲醇。4-芐氧基苯甲醇是農(nóng)藥、醫(yī)藥工業(yè)中重要的有機(jī)合成中間體，在農(nóng)藥、醫(yī)藥、化工產(chǎn)業(yè)中有著非常廣泛的應(yīng)用。目前，雖然有多種合成4-芐氧基苯甲醇的工業(yè)化方法，但是大多數(shù)都存在成本較高或收率較低的缺陷，如何提供一種路線簡潔且收率高的4-芐氧基苯甲醇的制備方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員需要解決的技術(shù)問題。有研究提供一種路線簡潔且收率高的4-芐氧基苯甲醇的制備方法，具體步驟為：A.在反應(yīng)釜中加入適量的二甲基甲酰胺、對氟苯甲醛、苯酚、無機(jī)堿和亞銅鹽，攪拌升溫，溫度控制在100℃～150℃進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完全后冷卻至室溫，過濾去除無機(jī)鹽，再回收二甲基甲酰胺，得到的4-芐氧基苯甲醛加入甲醇中溶解；B.將4-芐氧基苯甲醛的甲醇溶液和催化劑加入壓力釜中，溫度控制在50℃～70℃，通入氫氣進(jìn)行反應(yīng)，保持氫氣壓力在5kg/cm2以上，反應(yīng)完全后冷卻至室溫，在無氧條件下過濾去除催化劑，再回收甲醇，剩余的產(chǎn)物冷卻結(jié)晶得到4-芐氧基苯甲醇。

2. 制備3-(4-芐氧基苯基)-1-苯基-3-(對甲苯硫基)丙烷-1-酮。該方法是以4-芐氧基苯甲醛、苯乙酮和4-甲基苯硫酚為合成原料，微熱溶解，以氯化鋯為催化劑，室溫條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)一步制得3-(4-芐氧基苯基)-1-苯基-3-(對甲苯硫基)丙烷-1-酮，其反應(yīng)式如下：

主要包括以下步驟：(1)向干燥的三頸燒瓶中加入4-芐氧基苯甲醛、苯乙酮和4-甲基苯硫酚，攪拌混合物使溶解，然后加入氯化鋯，攪拌1-2 小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)；(2)待反應(yīng)結(jié)束，加入去離子水振蕩洗滌，有淡黃色固體析出；(3)濾出固體粗產(chǎn)物用無水乙醇重結(jié)晶，即可得到3-(4-芐氧基苯基)-1-苯基-3-(對甲苯硫基)丙烷-1-酮。其中反應(yīng)原料4-芐氧基苯甲醛、苯乙酮和4-甲基苯硫酚三者的質(zhì)量比為：210-220:120-130：120-130；催化劑氯化鋯的加入量為反應(yīng)物料總質(zhì)量和其質(zhì)量比為：1：0.07-0.08。

3. 制備meso-四(4-芐氧基苯基)卟啉。卟啉化合物具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和性能，在抗癌藥物、催化氧化、光電材料、分析化學(xué)、模擬光化學(xué)等具有廣闊的應(yīng)用前景，中外科研工作者對其進(jìn)行廣泛深入的研究，取得了很多科研成果。具體步驟為：取20ml丙酸、20ml硝基苯和30ml冰醋酸加入250ml三口燒瓶，機(jī)械攪拌，加熱至128 ℃回流，10min內(nèi)滴加4-芐氧基苯甲醛4.25g(20mmol)溶于20ml丙酸的溶液，然后在10min內(nèi)滴加1.4ml吡咯(20mmol)溶于20ml冰醋酸的溶液，加熱回流40min得紫黑色溶液。待溶液冷卻后直接減壓蒸去近半溶劑，加等量甲醇于剩余母液中，冰箱冷藏過夜，抽濾得亮紫色固體，甲醇、水洗滌至濾液無色，二氯甲烷為淋洗劑，硅膠柱層析，收集紫紅色第一色帶，真空干燥得亮紫色晶體meso-四(4-芐氧基苯基)卟啉(1)1.24g(收率為24％)。

制備 ^[1，3-4]

方法1：在反應(yīng)釜中加入適量的二甲基甲酰胺、對氟苯甲醛、苯酚、無機(jī)堿和亞銅鹽，攪拌升溫，溫度控制在100℃～150℃進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完全后冷卻至室溫，過濾去除無機(jī)鹽，再回收二甲基甲酰胺，得到的4-芐氧基苯甲醛。

方法2：將對羥基苯甲醛5g(41mmol)和碳酸鉀11.3g放入三口燒瓶，加入N，N-二甲基甲酰 胺(DMF)25ml，攪拌15min形成懸浮液，滴加芐氯5.7g(45mmol)，室溫下反應(yīng)6-8h，TLC跟蹤反 應(yīng)至結(jié)束，倒入冰水混合物中立即析出大量的固體，抽濾，用水洗滌若干次，干燥即得類白 色固體4-芐氧基苯甲醛(4)8.13g(收率為94％)。

方法3：在反應(yīng)瓶中依次加入1.342g(0.011mol)羥基苯甲醛、0.59g(0.0105mol) KOH 和10mLDMF，攪拌均勻再加入1.265g( 0.01mol) 氯化芐。在一定功率的微波輻射下反應(yīng)，結(jié)合TLC 目視監(jiān)測目標(biāo)物生成的多少( 目標(biāo)物過少或炭化未分離) 應(yīng)完畢，反應(yīng)液冷卻至室溫后用30 ml 的二氯甲烷溶解，然后再用20%的NaOH 溶液洗滌去掉過量的酚，再用蒸餾水洗至中性。有機(jī)相用無水Na2SO4 干燥靜止一夜后過濾，蒸出溶劑得粗產(chǎn)物，再用醇- 水混合溶劑重結(jié)晶、抽濾、自然干燥后，放置CaCl2 干燥器中干燥得產(chǎn)物。

主要參考資料

[1] CN201610772408.X4-芐氧基苯甲醇的制備方法

[2] CN201510497453.4一種3-(4-芐氧基苯基)-1-苯基-3-(對甲苯硫基)丙烷-1-酮的合成方法

[3] CN201110251732.4三種含芐氧基的新型卟啉化合物的合成方法

[4] 優(yōu)化合成芐氧基苯甲醛的反應(yīng)條件