439081-18-2 / 阿法替尼+貝伐珠單抗：肺癌領(lǐng)域現(xiàn)有的大背景下，二代EGFR TKIs也開始了聯(lián)合用藥探索

以表皮生長因子受體（EGFR）為靶點的酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）給攜帶EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療帶來了希望。隨著達(dá)可替尼在ASCO上發(fā)表了重要數(shù)據(jù)、奧希替尼用于一線治療的FLAURA研究結(jié)果公布，各個EGFR TKIs的地位和應(yīng)用順序處于空前混亂的狀態(tài)中。

2017年12月18日，F(xiàn)DA已經(jīng)授予了奧希替尼用于EGFR突變一線治療適應(yīng)證的優(yōu)先評審資格。另外，盡管EGFR TKIs顯著延長了患者的無進(jìn)展生存期（PFS），但是目前EGFR突變的NSCLC患者的中位OS也僅有兩年左右（FLAURA研究尚未公布OS結(jié)果）。

再加上，PD-1/PD-L1抑制劑為代表免疫治療正在興起。雖然根據(jù)目前免疫治療在驅(qū)動基因陽性的NSCLC中的數(shù)據(jù)，PD-1/PD-L1抑制劑尚不能和TKIs相提并論，但是未來免疫+免疫，免疫+其他療法將會進(jìn)一步?jīng)_擊該人群中EGFR TKIs的地位。

在這種大環(huán)境下，二代TKI阿法替尼開始了更廣闊的適應(yīng)證探索。2017年10月，阿法替尼被美國FDA授予了用于EGFR罕見突變NSCLC患者一線治療適應(yīng)證的優(yōu)先評審資格。

另外，阿法替尼也聯(lián)合貝伐珠單抗治療EGFR突變NSCLC的Ⅰ期研究結(jié)果于近日在線發(fā)表在了Lung cancer上，以下是精要內(nèi)容。

主要內(nèi)容

該研究目的是探究在EGFR突變的NSCLC中，二代TKIs阿法替尼聯(lián)合貝伐珠單抗能否進(jìn)一步提高患者的生存結(jié)局。

在此Ⅰ期研究階段，入組既往未接受過治療的EGFR突變NSCLC患者，給予40mg/d阿法替尼（level 0）和30mg/d阿法替尼（level -1），聯(lián)合15mg/kg, 21d/cycle的貝伐珠單抗治療。

主要研究終點為安全性。根據(jù)患者的劑量限制毒性（DLT）確定最佳劑量，預(yù)設(shè)值為≤4/12名患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，即可確定為最佳劑量。

主要結(jié)果

共有19名患者納入本研究，其中Level 0患者5名，Level -1患者14名。

DLT方面，在Level 0組患者中，有3名患者出現(xiàn)DLT，分別為3度腹瀉（n=2），缺氧（n=1），DLT發(fā)生率為60%，所以該劑量不可行。

在Level -1中，有1名患者出現(xiàn)3度非血液學(xué)DLT，隨后很快緩解。DLT發(fā)生率為21.4%。所以，阿法替尼 30mg qd聯(lián)合貝伐珠單抗 15mg/kg三周一次被推薦為標(biāo)準(zhǔn)劑量，所有DLT出現(xiàn)后停用阿法替尼即可緩解。

總體不良反應(yīng)方面，最常見的不良反應(yīng)為紅疹、腹瀉、甲溝炎、高血壓和蛋白尿，無4-5度毒性發(fā)生。

療效方面，在19名患者中16名患者病灶可測量。16名患者中有1名完全緩解（CR），12名部分緩解（PR），總有效率（ORR）為81.3%（95%CI, 62.1%-100%）。

沒有患者出現(xiàn)病情進(jìn)展，DCR為100%。

小結(jié)

該研究是首個對比二代TKIs和抗血管生成藥物的研究，與既往Lux-Lung 3研究從數(shù)據(jù)上相比，單純阿法替尼治療的毒性和聯(lián)合用藥的毒性類似。

另外，在厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的研究中，聯(lián)合用藥組的3度以上毒性達(dá)到了91%，如果從數(shù)值上對比，也要高于該研究。

并且，厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的ORR和DCR分別為78%和92%。從數(shù)值上對比，阿法替尼+貝伐珠單抗也不低于另一聯(lián)合方案。

總結(jié)來說，該研究確定阿法替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的推薦劑量為阿法替尼30mg/d，貝伐珠單抗15mg/kg，三周一次。并且，該研究提示此聯(lián)合方案有很好的抗腫瘤活性，可能比單藥阿法替尼更加有效。期待進(jìn)一步的臨床研究結(jié)果公布。

參考文獻(xiàn)：

[1] Ninomiya T, Nogami N, Kozuki T, et al. A phase I trial of afatinib and bevacizumab in chemo-na?ve patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring EGFR mutations: Okayama Lung Cancer Study Group Trial 1404[J]. Lung Cancer, 2018,115:103-108. DOI: 10.1016/j.lungcan.2017.11.025.