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阿法替尼是德國勃林格殷格翰公司(BoehringerIngelheim)開發(fā)的第二代表皮生長因子受體（EGFR）和人表皮生長因子受體2（HER2）酪氨酸激酶的強(qiáng)效、不可逆的雙重抑制劑，通過和EGFR中第797位半胱氨酸的巰基發(fā)生麥克爾加成（Michael reaction），不可逆地抑制該絡(luò)氨酸激酶的活性，圖1。
阿法替尼在國外上市已久，且為EGFR和HER2雙靶，結(jié)合不可逆。注定在多年的研究進(jìn)展中，會產(chǎn)生多種臨床應(yīng)用。今天小編就為大家展示一下其變化多樣的臨床用法。
阿法替尼首次被FDA獲批的適應(yīng)癥是用于EGFR突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療。有人說，這與一代TKI易瑞沙、特羅凱是重復(fù)的。但其獨特的靶點機(jī)制提示似乎作用更強(qiáng)，圍觀數(shù)據(jù)看一下。
基于經(jīng)典研究LUX-LUNG7試驗，阿法替尼與一代TKI易瑞沙進(jìn)行頭對頭比較。
試驗描述
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LUX-LUNG7納入319名未接受過治療的EGFR基因突變陽性晚期NSCLC患者，按照1:1的比例隨機(jī)分配實驗組（阿法替尼，40m每天）與對照組（吉非替尼，250mg每天）。主要研究終點為PFS，TTP和OS；次要研究終點為ORR等。
試驗結(jié)果
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與吉非替尼相比，阿法替尼的相對死亡或進(jìn)展風(fēng)險降低了27%，阿法替尼與吉非替尼兩組患者2年存活和無進(jìn)展的可能性是前者的兩倍(分別為18%和8%)，PFS為11.0vs10.9顯示出了非劣效性，如圖3所示。
同時，ORR阿法替尼70%對比吉非替尼56%，有顯著提高，如圖4所示。
結(jié)論
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阿法替尼相對傳統(tǒng)的一代TKI，各指標(biāo)有所延長，但沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異。因此在EGFR常見突變的患者的一線選擇上，阿法替尼與其他一代TKI一樣都被列為被選擇藥物之一。
阿法替尼第二個被FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥是用于鉑類化療進(jìn)展后的鱗狀非小細(xì)胞肺癌。而且與基因突變與否無關(guān)偶，這個適應(yīng)癥知道的醫(yī)患朋友不多，但確實為不愿化療的患者提供了一個選擇。但是不是一線用藥偶。
這一適應(yīng)癥的獲批是基于同一臨床研究系列的LUX-Lung 8。頭對頭對比了阿法替尼與一代TKI厄洛替尼治療一線經(jīng)至少四個周期鉑類藥物化療的IIIB/IV期鱗狀非小細(xì)胞肺癌。下面跟大家一起來了解一下這項研究。
試驗描述
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入組患者按照1:1比例隨機(jī)分配接受阿法替尼或者厄洛替尼，除了罕見基因突變外，研究者將患者按照種族地域分層來排除基因突變在不同地區(qū)人群的差異性。
實驗組接受口服阿法替尼40mg每天，28天為一個給藥周期；厄洛替尼組患者每日口服劑量為150mg。主要研究終點為PFS，次要研究終點為OS以及ORR。
試驗結(jié)果
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經(jīng)過中位隨訪期為18.4個月的隨訪過程中，阿法替尼組展現(xiàn)出來的mOS為7.9個月明顯優(yōu)于厄洛替尼組的6.8個月。
根據(jù)Kaplan-Meier生存曲線分析，患者6月，18月的生存率，阿法替尼組均顯示出明顯優(yōu)勢。同時，實驗組對比對照組，具有更高的有效率，疾病控制率的情況同樣是阿法替尼組優(yōu)于厄洛替尼組，如表1。
結(jié)論
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與厄洛替尼相比，阿法替尼PFS和OS方面有了顯著的改善，同時具有臨床可控的安全性和口服給藥的便利性，該項臨床研究表明，阿法替尼可能是治療肺鱗癌患者的另一種選擇。
在獲批的適應(yīng)癥之外，阿法替尼另一個用法在NCCN指南中被建議使用。即針對它抑制HER2靶點的機(jī)理將其用于HER2突變肺癌的治療。
在一項混合試驗中，將16例HER2突變的患者，進(jìn)行了抗HER2的藥物治療，包含赫賽汀、阿帕替尼以及阿法替尼等。整體ORR為50%，DCR82%，PFS5.1個月。其中曲妥珠為基礎(chǔ)的治療DCR93%，3例接受阿法替尼患者均出現(xiàn)疾病控制。其他的HER2靶向藥物無療效。
因此，在2017年的NCCN指南中，對于HER2突變的患者仍然推薦使用阿法替尼。當(dāng)然2018ASCO中T-DM1姣好的數(shù)據(jù)結(jié)果已經(jīng)促使近期的NCCN推薦變?yōu)門-DM1。但畢竟T-DM1很難買到，阿法替尼仍然是HER2突變患者的治療選擇之一。
2018的更新
大多數(shù)具有EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者為19號外顯子缺失或21號外顯子的L858R點突變。
然而，卻有一小部分EGFR突變的患者(10%)的腫瘤患者有突變卻是不常見的突變類型，這類患者被稱之為EGFR罕見突變，要命的是，這類突變的患者對于普通的1stTK沒有效果。而此時阿法替尼又來補(bǔ)漏了。
這是基于一項綜合了LUX-Lung 2，LUX-Lung3以及LUX-Lung 6三項研究的亞組混合分析。
研究分析描述
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研究者分析整合了LL2, LL3以及LL6試驗中，所有受試者均為不常見EGFR突變的類型，如Gly719Xaa, Leu861Gln, and Ser768Ile 等。匯總?cè)齻€臨床研究838名患者，共發(fā)現(xiàn)100名不常見EGFR罕見突變患者，其中75人接受阿法替尼治療，25人接受化療。
分析結(jié)果
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阿法替尼對于該類人群具備減小腫瘤大小以及延長無進(jìn)展生存期的作用，1例發(fā)生Gly719Xaa突變的患者獲得了CR，另外兩例有K739_1744dup6和Leu858Arg+Glu709Gly/Val突變的患者腫瘤縮小100%。
研究者對那些存在Gly719Xaa、Leu861Gln和Ser768Ile突變的腫瘤患者進(jìn)行了單獨的分析，因為這些突變屬于常見的罕見突變，如表3。
同Leu861gln突變的患者相比，發(fā)生Gly719Xaa突變的患者的平均無進(jìn)展生存期和平均總生存期明顯更長;ser768基因突變的患者中位無進(jìn)展生存期最長，對這些患者中位總體生存期無法估計,如圖7。
結(jié)論： 阿法替尼對某些亞型，尤其是Gly719Xaa, Leu861Gln, and Ser768Ile 有療效。對其他突變型活性少。在新發(fā)T790M突變的患者及20外顯子插入突變的患者臨床療效較低。
在這里，小編也要提示醫(yī)患朋友，對于不常見突變，9291也有初步的療效。因此此類患者可以采用這兩個藥物進(jìn)行靶向治療。
在采用阿法替尼治療厄洛替尼或吉非替尼進(jìn)展的了LUX-Lung 1試驗中，研究者分析了在此期間接受阿法替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療效果。結(jié)果顯示：大多數(shù)腦轉(zhuǎn)移的患者在阿法替尼后續(xù)治療中可以獲益。在31名可評估的患者中，42%(13名)的患者接受阿法替尼獲益PR,另外39%(12名)有SD，只有19%(6名)疾病進(jìn)展，如圖10所示。
阿法替尼展現(xiàn)出不錯的透過血腦屏障的功效，顱內(nèi)藥物濃度高到足以對腦轉(zhuǎn)移病灶產(chǎn)生臨床效果。因此，阿法替尼對于EGFR突變或EGFR-TKI敏感的NSCLC和CNS轉(zhuǎn)移患者可能是一種有效的預(yù)處理藥物。
當(dāng)然，在有9291的年代，阿法替尼的腦轉(zhuǎn)移使用要稍微后置一下，但仍然是可選擇的藥物之一。
經(jīng)一線TKI治療耐藥進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌
其實當(dāng)初阿法替尼出世之初，是被期待用于一代TKI耐藥的患者，針對此也率先開展了相關(guān)試驗。如LUX-Lung 4研究。
試驗描述
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LUX-Lung 4為一項多中心，單臂，開放標(biāo)簽的II期臨床研究，旨在評估阿法替尼單藥用于經(jīng)厄洛替尼或者吉非替尼一線治療后耐藥進(jìn)展的EGFR陽性非小細(xì)胞肺癌。要求患者使用一點TKI必須超過12周。
試驗結(jié)果
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在第二次計劃分析中，58名患者(93.5%)因PD(64.5%)、AEs(25.8%)和拒絕繼續(xù)治療(3.2%)而停止治療。4名患者(6.5%)正在接受治療，截至2012年2月8日，一名患者仍在接受阿法替尼治療。62例患者平均總治療時間為4.59個月(最長治療時間16.3個月)。
所有62名受試者中，5名（8.2%）確認(rèn)有效，5名患者全部獲益PR。另外35（57.4%）名病人疾病穩(wěn)定，至少持續(xù)6周。DCR為65.6%，反應(yīng)時間大多數(shù)在初次給藥后的8周內(nèi)，如表2所示。
另外，mPFS為4.4個月，mOS為19個月，如圖6所示。
結(jié)論
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本試驗中觀察到的阿法替尼對獲得厄洛替尼和/或吉非替尼耐藥的NSCLC患者的效果說實話非常不盡人意，雖然疾病控制率65.6%尚可，但有效率太低。因此并未在此項獲得臨床適應(yīng)癥。
為了獲取該藥的最佳用藥方式，該系列IB期臨床試驗測試阿法替尼和西妥昔單抗在與LUX-Lung 4相似的人群中的聯(lián)合作用。
初步結(jié)果顯示，目前90%以上的患者已獲得臨床療效，包括T790M陽性和T790M陰性兩種情況下總體約40%的ORR。
KRAS突變在肺癌里非常常見，其發(fā)現(xiàn)比EGFR早二十多年，但由于研發(fā)難度大，目前仍無明確可用藥物。目前唯一明確的價值是具有KRAS突變的患者EGFR-TKI的預(yù)后要不好。但是，最近，臨床前的一項研究提示，曾經(jīng)我們認(rèn)為原發(fā)耐藥的阿法替尼竟然有希望治療KRAS突變肺癌。雖然是臨床前，小編也覺得實屬難得，拿出來嘚瑟一下。
KRAS突變能引起ERRB活化
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這樣的轉(zhuǎn)折發(fā)生在2016年，一項研究發(fā)現(xiàn)，KRAS的不可逆抑制劑與erlotinib或gefitinib聯(lián)用，竟然顯示了那么一點協(xié)同作用。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，攜帶KRAS基因突變的肺腺癌組織與正常組織相比，ERBB家族基因（EGFR,HER2,HER3,HER4）的表達(dá)顯著升高而且升高的程度與癌癥的分期呈正相關(guān)，分期級別越高，ERBB表達(dá)越多。
Emilio Casanova團(tuán)隊又試了第一代EGFR的靶向藥物erlotinib、gefitinib，和第二代的afatinib。結(jié)果不管是在培養(yǎng)皿里還是在PDX小鼠模型上，起作用的都是阿法替尼，而厄洛替尼和吉非替尼沒有任何效果。
也就是說KRAS對一代TKI藥物耐藥并不是因為下游KRAS信號通路激活，而是因為激活了其他ERBB家族成員。
因此一代TKI僅僅抑制了EGFR信號，而并沒有抑制其他ERBB家族成員，從而導(dǎo)致了治療逃逸，對TKI產(chǎn)生了耐藥。這種腫瘤逃逸機(jī)制揭示了泛-ERBB抑制劑的潛在治療能力。
阿法替尼作為廣譜不可逆的TKI，適用性強(qiáng)于1stTKI，在目前市場中環(huán)境并不如1stTKI，除了價格之外，毒副反應(yīng)是最大的問題，LUX-Lung7試驗顯示，雖然總體不良反應(yīng)發(fā)生率無差異，但是阿法替尼3-4級不良反應(yīng)的發(fā)生率要比吉非替尼高（10.6%：4.4%），如圖9。
吳一龍教授曾經(jīng)感慨的說近80%的服用阿法替尼的中國患者都要進(jìn)行減量服用。（當(dāng)然這不適用于所有的患者啊，有的患者確實無甚反應(yīng)）
而一旦減量療效是否會下降便成為一個問題，對此，廠家也行了相應(yīng)的研究比較。在LUX-Lung7中，制定了劑量調(diào)整策略，即在發(fā)生3級以上副反應(yīng)時，停藥至患者恢復(fù)后，重新用藥劑量按每次10mg劑量下調(diào)，最低降至20mg，通過劑量調(diào)整，患者的不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯減少，特別是3-4級的發(fā)生率控制得很好。
那減量對患者的臨床療效有影響嗎？可喜的是，試驗顯示，減量的患者無論在患者生存質(zhì)量還是PFS上與未減量患者比較都不存在統(tǒng)計學(xué)差異，如圖10。
藥代分析顯示，減量后患者的藥物血漿濃度仍然能維持在有效血漿濃度水平，因而減量并未在臨床療效中產(chǎn)生影響。所以從這些依據(jù)上來說當(dāng)不耐受阿法替尼足量使用時，也可進(jìn)行適度減量使用。