4335-77-7 / 環(huán)己基扁桃酸的制備方法

【背景及概述】^[1][2]

在大量的不對(duì)稱合成醫(yī)藥試劑中，手性化合物α-環(huán)己基扁桃酸（Cyclohexylphenylglycolic Acid，簡(jiǎn)稱CHPGA）是一種重要的前體合成原料。它的兩種光學(xué)異構(gòu)體分別為(S)-α-環(huán)己基扁桃酸及(R)- α-環(huán)己基扁桃酸。(S)-α-環(huán)己基扁桃酸是合成解痙藥(S)-奧昔布寧和(S)-脫乙基奧昔布寧的前體原料，(S)-奧昔布寧和(S)-脫乙基奧昔布寧臨床用于治療尿急、尿頻和尿失禁，相比較它們的消旋結(jié)構(gòu)，光學(xué)活性的藥物有更有效的藥理作用。(R)- α-環(huán)己基扁桃酸是制備抗膽堿藥(R)-N-甲基-哌啶-4-基-2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯乙酸甲碘鹽和(R，R)-奎寧環(huán)-3-基-2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯乙酸甲碘鹽的前體原料。這兩種光學(xué)活性的藥物和肌體中的蠅覃堿受納體有較強(qiáng)的親和力，它們的藥效很容易被肌體中的各種組織吸收。在有機(jī)體大部分組織血漿中的凝集率是它們消旋構(gòu)型的兩倍。在活鼠的試驗(yàn)中，它們也比消旋體代謝得慢，這都使增強(qiáng)了藥效提高了療效。相比較它們的消旋結(jié)構(gòu)，光學(xué)活性的藥物更有高 效的藥理作用。因此，單一對(duì)映體α-環(huán)己基扁桃酸的市場(chǎng)前景非常巨大。α-環(huán)己基扁桃酸 是一種重要的有機(jī)合成中間體，廣泛地用于農(nóng)藥和醫(yī)藥等合成。隨著其市場(chǎng)的不斷擴(kuò)展，對(duì) α-環(huán)己基扁桃酸的需求不斷增加，應(yīng)用范圍也逐漸拓寬。

【應(yīng)用】^[2]　

環(huán)己基扁桃酸是一種重要的手性藥物前體，它可用來合成多種手性藥物，如： 奧昔布寧( Ox ybuty nin，簡(jiǎn)稱OXY) ，Oxphencyclimine，Ox yphenonium bromide，Oxyprronium bromide，Oxyso niumiodide，以及其代謝物Desethylo xy butynin等。這些藥物都具有重要生物活性及良好療效。其中OX Y是治療尿失禁的領(lǐng)頭藥物，市場(chǎng)前景非常好。經(jīng)藥理研究發(fā)現(xiàn)，服用消旋OXY會(huì)引起口干、乏力、腹瀉以及心跳加速等副作用，這將造成用藥劑量減少或斷續(xù)用藥，且老人及心臟病人對(duì)該藥的使用也受到限制。而S 型的OXY相對(duì)于消旋OXY來說，不僅藥效高，更重要的是減少了副作用。制備( S ) -OX Y，除了可以對(duì)消旋OXY 進(jìn)行拆分外，還可由其手性前體環(huán)已基扁桃酸酯化制得，而后者可大幅度降低成本。另外一種藥Oxy pheno nium bromide，也需要先合成其手性前體環(huán)已基扁桃酸才能制得。

【制備】^[1]

消旋環(huán)己基扁桃酸的制備方法有以下幾種。

1.苯基扁桃酸或苯基扁桃酸酯的選擇性加氫

環(huán)已基扁桃酸可以由苯基扁桃酸加氫制得，也可以通過苯基扁桃酸酯加氫并水解制得。催化劑可以用鉑。反應(yīng)中會(huì)產(chǎn)生兩個(gè)苯環(huán)都被飽和的情況而得到副產(chǎn)物二環(huán)己基草酸，但環(huán)己基扁桃酸是主要產(chǎn)物，這是因?yàn)楸交馓宜岜拳h(huán)己基扁桃酸更容易吸附在催化劑上，進(jìn)行加氫，加氫后就會(huì)解吸。產(chǎn)物可以用甲醇或乙醇重結(jié)晶。

2.格氏試劑法

格氏試劑法制備消旋環(huán)已基扁桃酸的方程式為：該路線將苯甲酰甲酸酯與環(huán)己基鹵化鎂反應(yīng)得到環(huán)已基扁桃酸酯，再水解得到環(huán)已基扁桃酸。

3.. 由環(huán)己烯加成法

該方法是以苯甲酰甲酸甲酯( a )為原料，將( a )與環(huán)己烯在二氯甲烷中在四氯化鈦存在下反應(yīng)制得T-( 2-環(huán)己烯基)扁桃酸甲酯( b)后，根據(jù)水解與還原的操作順序不同，可以采用3條路線制得環(huán)已基扁桃酸( d)。

路線1：將( b)先還原得到環(huán)己基扁桃酸甲酯( c) ，再水解制得( d) ，其中包括： ① 將( b)溶解在甲醇中并加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)5% 的披鈀活性炭； ② 向混合物中通入氫氣( 350 k Pa ) ，攪拌8 h 并將催化劑過濾掉； ③ 加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為48. 5% 的NaO H溶液并在75～ 80 ℃下攪拌4 h，并減壓蒸去甲醇； ④ 加入甲苯，并將水相用6 mol /L鹽酸在60～ 70 ℃下調(diào)節(jié)pH= 1； ⑤ 將有機(jī)相冷卻結(jié)晶并過濾得到( d)。總收率為63. 1% ，純度為99. 3%。

路線2：將( b)先水解制得α-( 2-環(huán)己烯基)扁桃酸( e) ，再還原得到( d) ，除了操作順序與路線1相反外，水解與還原以及提純的方法都與路線1類似?？偸章蕿?2. 2% ，純度為99. 0% 。

路線3：將( b)同時(shí)水解并還原制得( d) ，也就是將( b)溶解在甲醇中同時(shí)加入披鈀活性炭和NaO H溶液，其余方法也類似于路線1，總收率為55. 5% ，純度為98. 8%。

3. 鹵代環(huán)己烷烷基化法

將正丁基鋰的環(huán)己烷溶液在0℃ ，氬氣存在下逐滴加入由二異丙胺和干燥的THF組成的溶液中，30 min后，將溶液冷卻到- 78℃ ，然后加入扁桃酸甲酯與T HF形成的溶液。在- 78℃下攪拌15 min并加入烷基溴或烷基碘的THF溶液。將反應(yīng)混合物在該溫度下繼續(xù)攪拌15 min，接著在室溫下攪拌直至反應(yīng)進(jìn)行完全。然后將所得反應(yīng)混合物倒入1 mol /LHCl中，用乙醚萃取，用1 mol /L HCl和鹽水洗滌，直到呈中性，用Mg SO4 干燥，除去溶劑后，將所得產(chǎn)物在硅膠柱上提純。鹵代環(huán)己烷烷基化法路線如方程式所示。

【主要參考資料】

[1] 臧健. α-環(huán)己基扁桃酸的不對(duì)稱合成研究進(jìn)展[J]. 化工中間體, 2008 (12): 5-9.

[2] 胡珊珊, 吳怡祖, 史美仁. α-環(huán)己基扁桃酸的制備及拆分[J]. 淮海工學(xué)院學(xué)報(bào), 2004, 13(2): 44-47.

[3] 袁漢.R-(+)-α-環(huán)己基扁桃酸的制備方法. CN201410063355.5，申請(qǐng)日2014-02-25