430461-56-6/(R)-3-苯基哌啶的合成方法

背景及概述^[1]

(R)-3-苯基哌啶是合成尼拉帕尼的中間體。由Tesaro生物科技公司研制的的抗癌藥物尼拉帕尼(Niraparib,MK-4827)是一種新型的口服的選擇性聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑，該藥物通過干擾細(xì)胞中DNA修復(fù)過程而發(fā)揮作用，這將使得腫瘤對DNA受損的化療藥物變得更加敏感。

制備^[1]

3-羥基-3-苯基-1-芐基哌啶(3)的合成

將苯基溴化鎂格氏試劑(2mol/LinTHF，240mL)，無水四氫呋喃(300mL)，加入到反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冰水浴冷卻到0℃，將N-芐基-3-哌啶酮(2,60.0g,317.0mmol)用無水四氫呋喃(300mL)稀釋，加入到滴液漏斗中，緩慢滴加到反應(yīng)瓶中，控溫在0-5℃，60min滴完，滴加完畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)1小時，TLC檢測原料已經(jīng)反應(yīng)完全，攪拌下加入飽和氯化銨水溶液(300mL)，再用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，萃取三次后，合并有機(jī)層，加入適量無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑得到產(chǎn)物粗品(3-羥基-3-苯基-1-芐基哌啶(3))76.5g，收率90.2％；1H-NMR(400MHz,D2O)δ:7.41(5H,s),7.32(5H,s),4.42(1H,d,J＝12.4Hz),4.21(1H,d,J＝13.2Hz),3.60(1H,d,J＝11.2Hz),3.28(1H,d,J＝12.4Hz),3.15-3.13(2H,m),2.22-2.19(1H,m),1.99-1.87(3H,m).MS-ESI(m/z)：268.3[(M+H)+]；該粗品可直接用于下一步反應(yīng)。

化合物(4)和化合物(5)的合成

將3-羥基-3-苯基-1-芐基哌啶(3,76.5g,286.5mmol)、冰乙酸(400mL,6.67mol)、乙酰氯(400mL,5.66mol)加入到反應(yīng)瓶中，加熱，回流反應(yīng)90min后TLC檢測原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，將乙酸進(jìn)行減壓蒸餾，然后向殘余物加入20％的氫氧化鈉水溶液，調(diào)節(jié)溶液pH＝8-9，接著用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，收集有機(jī)層，用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過濾，將溶劑旋干得到粗品(化合物(4)和化合物(5)的混合物)64.7g，收率88.3％，直接用于下一步反應(yīng)。MS-ESI(m/z)：250.3(M+H)+。

3-苯基哌啶(1)的合成

將化合物(4)和化合物(5)的混合物(64.7g,259.8mmol)、鈀碳(13g,20％)、無水甲醇(300mL)、冰乙酸(12mL)加入到高壓釜中，并通入1atm的氫氣，加熱到60℃，反應(yīng)16h，TLC檢測原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，將鈀碳過濾，溶劑旋干后加入水(200mL)，并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取(200mL×3)，收集有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將溶劑旋干得到產(chǎn)物3-苯基哌啶(1)35.1g，收率88.3％，直接用于下一步反應(yīng)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.30-7.16(5H,m),3.13-2.95(4H,m),2.51-2.50(1H,m),1.87-1.84(1H,m),1.67-1.46(3H,m).13C-NMR(100MHz,D2O)δ:144.23,128.45,127.08,126.43,52.96,45.92,43.32,31.80,26.21.MS-ESI(m/z):162.2(M+H)+。

(R)-3-苯基哌啶((R)-1)的制備

將3-苯基哌啶(1,100g,621.1mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)，將溶有D-二對甲基苯甲酰酒石酸(205.53g,622.2mmol)的乙酸乙酯(200mL)溶液滴加到外消旋3-苯基哌啶的乙酸乙酯溶液中，攪拌2h，過濾，得到二對甲基苯甲酰酒石酸鹽；然后，向該二對甲基苯甲酰酒石酸鹽加入乙酸乙酯(15L)，加熱至完全溶解后，停止攪拌；緩慢降溫到室溫，0℃析晶2天，過濾，得到白色固體粗品，加入1N氫氧化鈉水溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到白色蠟狀固體23.5g，即(R)-3-苯基哌啶，收率23.5％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.30-7.16(5H,m),3.13-2.95(4H,m),2.51-2.50(1H,m),1.87-1.84(1H,m),1.67-1.46(3H,m).13C-NMR(100MHz,D2O)δ:144.23,128.45,127.08,126.43,52.96,45.92,43.32,31.80,26.21.MS-ESI(m/z):162.2(M+H)+；ee＝95.32％。

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明]CN201810176188.3(R)-3-苯基哌啶或/和(S)-3-苯基哌啶以及尼拉帕尼的手性中間體的合成方法