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達(dá)比加群乙基酯是達(dá)比加群酯的合成中間體。目前有很多文獻(xiàn)和專(zhuān)利介紹了達(dá)比加群酯的合成方法，在這些合成路線(xiàn)中大多以達(dá)比加群乙基酯的對(duì)甲苯磺酸鹽作為一個(gè)重要的中間體。達(dá)比加群酯是由德國(guó)Boehringer Ingelheim公司研發(fā)的新型口服抗凝藥物，屬于非肽類(lèi)凝血酶抑制劑。該藥于2008年4月在歐洲獲準(zhǔn)上市。達(dá)比加群酯是達(dá)比加群的前體藥物，口服經(jīng)胃腸吸收后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達(dá)比加群。達(dá)比加群結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點(diǎn)，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)的最后步驟及血栓形成。
將5g的3溶解于50ml甲苯和三氯甲烷的混合溶劑(甲苯和三氯甲烷體積比1:2)中，攪拌溶解，然后加入無(wú)水乙醇3ml，降溫至10℃開(kāi)始通入干燥的氯化氫氣體，記重，體系增重質(zhì)量為7.7g，停止通氣。保溫?cái)嚢璺磻?yīng)24小時(shí)，減壓蒸干，得到油狀物Ⅰ；將油狀物Ⅰ用30ml無(wú)水乙醇溶解，然后升溫至35℃，加入碳酸銨10g，攪拌反應(yīng)12小時(shí)，加入飽和碳酸鉀溶液20ml，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，乙醇洗滌濾餅，濾液減壓蒸干得油狀物Ⅱ。將油狀物Ⅱ用30ml四氫呋喃水溶液(四氫呋喃與水體積比1:0.5)溶解，加入對(duì)甲苯磺酸2.6g，滴加25％的氨水15ml，析出固體即為1，過(guò)濾，固體經(jīng)水洗后，60℃真空干燥，得1，達(dá)比加群乙基酯的甲磺酸鹽，產(chǎn)率為92.4％，經(jīng)HPLC檢測(cè)，純度為97.7％。
(1)將化合物Ⅲ加成得到化合物Ⅱ
在裝有溫度計(jì)和機(jī)械攪拌器的1000mL四口瓶中，加入0.1moL的化合物Ⅲ即3-[[[2-{(4-氰基苯基)氨基甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基])吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯和250mL甲醇，再加入25mL三乙胺和10g鹽酸羥胺，在50～55℃下反應(yīng)3小時(shí)，TCL檢測(cè)反應(yīng)完全后降至室溫，室溫下攪拌2～3小時(shí)，過(guò)濾，真空干燥，得類(lèi)白色固體49.7g，該類(lèi)白色固體為化合物Ⅱ，收率為90％。
(2)氫化還原化合物Ⅱ得到目標(biāo)產(chǎn)物化合物Ⅰ
向500mL高壓釜中加入26g的N-[[2-[[[4-(甲酰胺肟)苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-(2-吡啶基)-β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(化合物Ⅱ)，加入300mL甲醇攪拌溶清，加入洗滌后的雷尼鎳5g，通氫氣1.5MPa(先吹掃，后密閉)，50℃反應(yīng)4h，TCL監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后，將混合物過(guò)濾，減壓濃縮濾液，加入100mL異丙醇結(jié)晶，室溫下攪拌2～3小時(shí)，過(guò)濾，真空干燥，得類(lèi)白色固體22.7g，該類(lèi)白色固體為化合物Ⅰ，達(dá)比加群乙基酯，收率為89.7％。
步驟一、DG1的制備：
在10-15℃下，在1000mL反應(yīng)瓶中加入中間體DGM1(20g，58mmol，1.0eq)，中間體DGM2(10.8g，61mmol，1.05eq)和500mL二氯甲烷，攪拌溶解，再加入EDCI(16.7g，87mmol，1.5eq)、HOBt(11.7g，87mmol，1.5eq)和N,N-二異丙基乙胺(15g，116mmol，2eq)，升溫至30-35℃反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)完畢，加入200mL 10％乙酸水溶液和100mL二氯甲烷，攪拌3小時(shí)，靜置，分層取有機(jī)相，有機(jī)相分別用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL×1)，飽和氯化鈉水溶液(200mL×1)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓濃縮得固體粗品。該粗品用300mL乙醇重結(jié)晶，得到23.2g固體產(chǎn)品DG1。收率：82％。
步驟二、DG2（達(dá)比加群乙基酯）的制備：
在1000mL反應(yīng)瓶中加入中間體DG1(23.2g，48mmol，1.0eq)和200mL乙醇，攪拌溶解，再加入120mL 2N鹽酸乙醇(240mmol，5.0eq)，在室溫下攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)完畢，蒸除鹽酸乙醇，加入500mL無(wú)水乙醇溶液；冷卻至10℃，加入100mL氨水。加畢，在室溫下攪拌反應(yīng)過(guò)夜。減壓蒸除溶劑，加入500mL水打漿，抽濾，干燥，得21.7g固體產(chǎn)品DG2（達(dá)比加群乙基酯），收率：90％。
(1)閉環(huán)反應(yīng)
室溫下向反應(yīng)器中依次加入120ml乙酸乙酯、3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲?；?(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯28g和14.5g氯乙酸酐，攪拌加熱至65℃保溫2小時(shí)，略降溫后，加入碳酸鈉12g，升溫至78℃反應(yīng)1小時(shí)。過(guò)濾，濾液減壓蒸干，殘余物用150ml甲基叔丁基醚降溫至0℃析晶，得到N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-β-丙氨酸乙酯29.1g，收率89％，產(chǎn)品HPLC純度98.1％。
(2)縮合反應(yīng)
室溫下向反應(yīng)器中依次加入1.5g碘化鈉，6.6g碳酸鉀，0.75g四丁基溴化銨，然后加入50ml水和65ml乙酸乙酯，攪拌。固體全溶后，加入10.0g N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-β-丙氨酸乙酯和4-氨基苯甲脒二鹽酸鹽，全溶，氮?dú)獗Ｗo(hù)下緩慢升溫至40℃快速攪拌反應(yīng)4小時(shí)。有大量黃色固體析出，降溫至室溫?cái)嚢栉鼍?h，后降溫至5～10℃攪拌析晶2h，抽濾，濾餅用冷乙酸乙酯洗滌后于40℃減壓干燥至恒重，得到類(lèi)白色固體3-({2-[(4-脒基-苯亞氨)-亞甲基]-1-亞甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亞胺)-丙酸乙酯（達(dá)比加群乙基酯）10.7g，收率86％，產(chǎn)品HPLC純度98.5％
在三口瓶中，加入4-氨基-3-(甲基氨基)苯甲酸83g(0.5mol)和亞硫酸氫鈉52g(0.5mol)，加入乙醇400mL，加熱反應(yīng)至回流，緩慢滴加氯乙醛39g(0.5mol)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束，減壓蒸餾得到2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸108g，收率為96.4％，液相純度為98.7％。
在三口瓶中，加入2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸100g(0.45mol)，加入乙醇1000mL，加入氫氧化鈉18g(0.45mol)，于60℃油浴加熱反應(yīng)，緩慢滴入溶有3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯87g(0.45mol)的乙醇溶液，HPLC監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束，體系用二氯甲烷萃取，有機(jī)相旋干，即得3-(2-(氯甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺基)丙酸乙酯172g，收率為95.5％，液相純度為98.7％。
在三口瓶中，加入3-(2-(氯甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺基)丙酸乙酯100g(0.25mol)，加入二氯甲烷1000mL，加入碳酸氫鈉21g(0.25mol)，于20℃反應(yīng)，緩慢加入4-氨基苯甲脒33.7g(0.25mol)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束，體系萃取，有機(jī)相旋干，即得3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯120g，收率為96.1％，液相純度為98.9％。
在三口瓶中，將3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯100g(0.2mol)，加入乙酸乙酯1000mL，滴加40mL溶有34.5g對(duì)甲苯磺酸的乙醇溶液，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，干燥，即得3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯的對(duì)甲苯磺酸鹽（達(dá)比加群乙基酯對(duì)甲苯磺酸鹽）132g，收率為98.5％，液相純度為99.6％。
[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201910281245.9 一種制備達(dá)比加群酯中間體的改良方法
[2] [中國(guó)發(fā)明] CN202010243384.5 一種達(dá)比加群酯中間體的制備方法
[3] [中國(guó)發(fā)明] CN201911297086.8 一種抗凝藥物達(dá)比加群酯及其類(lèi)似物的制備方法
[4] [中國(guó)發(fā)明] CN201711198063.2 一種甲磺酸達(dá)比加群酯的制備方法
[5] [中國(guó)發(fā)明] CN201811116270.3 一種非肽類(lèi)凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯的制備方法