手機掃碼訪問本站
微信咨詢
鹽酸貝凡洛爾是一種新型的選擇性β受體阻滯劑，對β1受體有高度選擇性，同時具有輕度阻斷α1受體作用和輕度鈣離子通道拮抗作用，可阻斷β受體減慢心率、降低心肌收縮力和血壓。鹽酸貝凡洛爾（BevantololHydrochloride，NC-1400）化合物最先于1971年合成發(fā)現(xiàn)，原研廠家為美國輝瑞公司，后由美國Warner-Lambert公司研究開發(fā)，1987年，由丹麥NycomedPharma公司和菲律賓申請上市，用于治療高血壓和心絞痛，1995年6月由日本ケミファ株式會社生產(chǎn)上市，1998年在韓國上市銷售?，F(xiàn)該藥已在德國和荷蘭注冊上市。根據(jù)現(xiàn)有文獻報道，貝凡洛爾主要由1，2-環(huán)氧-3-間甲基苯氧基丙醇與3，4-二甲氧基苯乙胺縮合反應得到。文獻中，1，2-環(huán)氧-3-間甲基苯氧基丙醇由間甲酚與環(huán)氧氯丙烷發(fā)生醚化反應而制備，但是，當溫度較高（95℃）時，將會主要生成開環(huán)副產(chǎn)物，而溫度較低時，雖然主要得目標產(chǎn)物，但收率較低（≤20%）。1，2-環(huán)氧-3-間甲基苯氧基丙醇與3，4-二甲氧基苯乙胺的縮合反應需在較高溫度（90～100℃或100～110℃）下進行，反應條件苛刻，然后在室溫下向體系中加入乙醚使貝凡洛爾粗品析出，但乙醚易燃易爆，不利于工業(yè)生產(chǎn)的安全。另外，文獻中提到的鹽酸貝凡洛爾的精制方法，主要是用乙腈、異丙醇對其粗品進行重結(jié)晶，但是乙腈或異丙醇對本品的顏色和3，4-二甲基苯乙胺鹽酸鹽的除去無明顯效果，且較難去除無機鹽，不宜工業(yè)化生產(chǎn)。
貝凡洛爾體內(nèi)外都能抑制異丙腎上腺素的變時性反應，對腎上腺素、酪胺、l，4-二甲基-4-哌嗪碘化物、頸動脈閉塞誘發(fā)麻醉犬心動過速有抑制作用。對豚鼠心房異丙腎上腺素反應的拮抗作用明顯大于對支氣管異丙腎上腺素反應。在狗，該藥比心得安更能選擇性阻斷異丙腎上腺素的變時性反應。在人，每天服用本品200mg與每天用氨酞心安100mg產(chǎn)生相同的降低異丙腎上腺素的變時性效果。貝凡洛爾不具有內(nèi)在擬交感活性，有弱的局部麻醉作用。受體結(jié)合試驗表明，有弱的α1腎上腺受體親和力。
健康受試者，服用本品50mg或100mg每天l次，降低心動過速及運動引起的高血壓。高血壓病人每天1次或分次服用本品200~600mg能顯著減少24小時心率。心紋痛病人每天服本品200mg，2周后，心率明顯減少，一直持續(xù)到第12周。健康受試者，連續(xù)7天，每天服本品200mg，血管外周阻力下降。其降壓作用，在高血壓大鼠、血壓正常狗、健康受試者、高血壓病人中得到證實。哺乳動物心肌缺血模型表明，貝凡洛爾增加血流和改善缺血心肌收縮功能，降低狗心外膜ST段移動程度，預防豬缺血心肌發(fā)生室顫。心絞痛病人，每天服本品300mg，12周內(nèi)，血清低密度脂蛋白(LDL)濃度下降，高密度脂蛋白(HDL)與低密度脂蛋白比值增高。高血壓和輕度糖尿病人禁食后血漿胰島素和血糖濃度在服藥后不受影響。
本品口服吸收完全，大部分以原形到達全身各循環(huán)器官，10%以原形從尿中排泄。健康受試者禁食后，每天1次服用本品100~400mg，1~2小時內(nèi)出現(xiàn)血藥濃度高峰。食物可降低其吸收速率，但對藥物吸收總量影響不明顯。吸收后分布快且廣，人體表觀分布容積為1.6L/kg，蛋白結(jié)合率95%，半減期1.5小時。連續(xù)7天，每天服用本品100或200mg，藥物動力學常數(shù)無變化。老年人和腎損傷病人，藥代動力學特性無變化。
病人短期或長期服用貝凡洛爾能很好耐受。常見副作用有：疲勞、頭痛、頭暈、水腫、胃腸道不適等，但均很輕微，無因副作用而放棄治療者。
一種鹽酸貝凡洛爾的制備方法，反應式如下：
該方法包括以下步驟：
（1）在避光條件下，在10%氫氧化鈉水溶液和相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨存在條件下，溫度20～40℃，由間甲酚與環(huán)氧氯丙烷發(fā)生醚化反應，并通過高真空蒸餾得到1，2-環(huán)氧-3-間甲基苯氧基丙醇；
（2）在65～70℃條件下，3，4-二甲氧基苯乙胺與1，2-環(huán)氧-3-間甲基苯氧基丙醇發(fā)生縮合反應生成貝凡洛爾，反應體系不經(jīng)分離，用異丙醇稀釋后，直接與鹽酸異丙醇溶液作用析出鹽酸貝凡洛爾固體，過濾后收集固體并用乙酸乙酯打漿洗滌3次以上，直至洗滌時的母液幾乎無色，濾餅經(jīng)干燥后得鹽酸貝凡洛爾粗品；
（3）將鹽酸貝凡洛爾粗品在純化水中重結(jié)晶兩次，并用活性炭脫色，第一次在體系全溶后于0～10℃析晶10～15小時，第二次在體系全溶后于18～26℃析晶4小時，即得鹽酸貝凡洛爾精品。
[1] 貝凡洛爾治療原發(fā)性高血壓的療效和安全性評價
[2] CN201310024349.4鹽酸貝凡洛爾制備方法
[3] β受體阻滯劑Bevantolol的藥理與臨床研究