4241-27-4 / 3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮是米力農(nóng)(Milirinone)的中間體。米力農(nóng)系1,6-二氫-2-甲基-6-氧代-[3,4'二吡啶]-5-甲腈的通用名。米力農(nóng)是磷酸二酯酶III(PDEIII)抑制劑，于1987年美國上市的第二代雙吡啶類強(qiáng)心藥物，是氨力農(nóng)的同系物，作用機(jī)理相同。強(qiáng)心活性是氨力農(nóng)的10-30倍，不良反應(yīng)少，口服和靜注均有效。

制備^[1]

向反應(yīng)容器中加入46.5g甲醇鈉的950ml的四氫呋喃(THF)溶液，冰浴冷卻至內(nèi)溫0～5℃，1h內(nèi)滴加46.5g丙酮和59.6g甲酸乙酯的溶液，滴加完畢撤去冰浴，1h內(nèi)慢慢升至室溫，減壓濃縮(不超過50℃)。濃縮物轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器中，加入67g氰基乙酰胺的400ml水溶液和哌啶乙酸(縮合反應(yīng)催化劑)，回流2h，冷卻至室溫，用醋酸調(diào)節(jié)pH＝5左右，室溫靜置過夜，冰浴冷卻45min，抽濾，冰水洗滌3次，真空干燥80℃過夜，制得黃色固體65.5g 3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮(收率61.0％)。¹HNMR(DMSO-d6)δ12.50(brs,1H),8.03(d,1H),6.21(d,1H),2.29(s,3H)。

應(yīng)用^[1]

3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮合成米力農(nóng)的方法如下：

步驟一、

向反應(yīng)容器中加入26.2g3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮，36.5gNBS的250ml二氯乙烷溶液，加熱回流18h，冷卻至室溫，過濾，固體用500ml水打漿2h，過濾，水洗，真空干燥得白色固體38.4g化合物3(收率92.3％)。¹HNMR(DMSO-d6)δ12.92(brs,1H),8.30(s,1H),2.35(s,3H)。

步驟二、

向反應(yīng)容器中加入21.3g化合物3、12.9g4-吡啶硼酸、50ml甲苯、50ml2M氫氧化鈉水溶液、2.3g四(三苯基膦)鈀，在氮?dú)夥諊禄亓?8h，冷卻至室溫，加入10ml50％氫氧化鈉水溶液，攪拌15min，分出水層，水層用醋酸調(diào)節(jié)pH＝6左右，析出固體，收率得到白色固體15.3g米力農(nóng)(收率72.5％)。¹HNMR(DMSO-d6)δ12.86(brs,1H),8.62(d,2H),8.20(s,1H)7.40(d,2H),2.31(d,3H)。

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201510383580.1一種合成米力農(nóng)的新方法【公開】/一種合成米力農(nóng)的方法【授權(quán)】