42399-49-5 / (2S-cis)-(+)-2,3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮雜卓-4(5H)-酮的制備

背景及概述^[1]

(2S-cis)-(+)-2,3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮雜卓-4(5H)-酮為地爾硫卓合成的關(guān)鍵中間體。目前合成地爾硫卓的路線主要是先合成(2S-cis)-(+)-2,3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮雜卓-4(5H)-酮，再通過N-烷基化、O-乙?；瘍刹椒磻?yīng)得到產(chǎn)品。地爾硫卓(diltiazem) 化學(xué)名為順-(+)-5-[(2-二甲基氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氫-1,5-苯并硫氮雜卓-4-(5H)-酮鹽酸鹽，屬于選擇性鈣通道阻滯劑。地爾硫卓是苯并硫氮卓類鈣拮抗劑，最初由日本田邊公司研發(fā)，并于七十年代初在日本首先上市，后相繼以地爾硫卓、硫氮卓酮、惜爾心等名稱在美國(guó)、日本、法國(guó)、西班牙等國(guó)上市。

制備^[1]

1L反應(yīng)瓶中加入L-薄荷醇62.5g，加入N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)0.5g，200mL二氯甲烷，攪拌溶解。加入碳酸鈉63.0g，控制溫度25℃～30℃下滴加氯乙酰氯56.5g，滴完保溫25℃～30℃攪拌反應(yīng)2h。反應(yīng)結(jié)束后加入400mL水，攪拌分液后有機(jī)層加入無水硫酸鈉10g干燥，過濾后濾液減壓濃縮至干，得中間產(chǎn)物1，無需純化處理直接用于下一步反應(yīng)。

1L反應(yīng)瓶中加入甲醇鈉(30%甲醇溶液)108g，甲醇100mL，降溫至-5℃～0℃。上述實(shí)施例1至3任一所得中間產(chǎn)物1中加入大茴香醛49g和甲醇100mL，攪拌溶解均勻后慢慢滴入反應(yīng)瓶中，滴加控制溫度-5℃～0℃，滴完保溫0℃～5℃攪拌反應(yīng)2h。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液慢慢倒入700mL冰水中，攪拌0.5h后過濾，濾餅加入乙酸乙酯400mL,攪拌溶解后分去水層，有機(jī)層無水硫酸鈉10g干燥后過濾，濾液中攪拌下慢慢加入正庚烷800mL，大量固體析出，過濾，烘干得中間產(chǎn)物3，得量66.2g，收率(以大茴香醛計(jì))55.3%，光學(xué)純度99.1%。

500mL反應(yīng)瓶中加入66.2g上述實(shí)施例4至6任一所得的中間產(chǎn)物3，300mL甲苯，升溫至105℃，到達(dá)溫度后快速滴加鄰氨基苯硫酚26.0g，滴完110℃～112℃回流反應(yīng)4h。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液降溫至5℃以下，過濾，濾餅少量冷甲苯洗滌，烘干得中間產(chǎn)物4，得量71.3g，收率(以中間產(chǎn)物3計(jì))78.2%。

500mL反應(yīng)瓶中加入71.3g上述實(shí)施例7至9任一所得的中間產(chǎn)物4，加入5%氫氧化鈉水溶液200mL，升溫至40℃攪拌反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后用6mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH至3.0～3.5，大量固體析出，過濾，濾餅水洗后中間產(chǎn)物5濕品直接用于下步反應(yīng)。

1L反應(yīng)瓶中加入上述中間產(chǎn)物5濕品，甲苯500mL，升溫至50℃溶解，分去下層水層，有機(jī)層加入甲磺酸10μL，升溫至110℃～112℃回流分水反應(yīng)8h。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液降溫至0℃保溫析晶4h，過濾，濾餅少量冰甲苯洗滌后刮出烘干，得產(chǎn)品黃色固體40.5g，純度99.2%，水解環(huán)合兩步收率合計(jì)86.3%。

主要參考資料

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201511010934.4 地爾硫卓手性中間體的選擇性合成方法