420-16-6 / 三氟化硼乙腈的制備及應(yīng)用

背景及概述^[1]

三氟化硼絡(luò)合物是一種活性很強(qiáng)的催化劑，能夠用于多種有機(jī)合成反應(yīng)中，尤其在頭孢菌素類抗菌藥物合成工藝中，由于引入三氟化硼絡(luò)合物，縮短了原有產(chǎn)品的反應(yīng)時(shí)間，是原有產(chǎn)品的收率大大提高。而三氟化硼乙腈絡(luò)合物的催化效果更優(yōu)于三氟化硼乙醚絡(luò)合物，因此三氟化硼乙腈絡(luò)合物具有跟廣闊的市場(chǎng)前景。

制備^[1]

目前，國(guó)內(nèi)多采用瑩石硼酸法生產(chǎn)三氟化硼氣體，該方法在生產(chǎn)過(guò)程中以螢石為反應(yīng)原料，反應(yīng)后會(huì)產(chǎn)生大量的硫酸鈣固體廢渣，對(duì)環(huán)境造成非常嚴(yán)重的污染，同時(shí)用該方法生產(chǎn)，勞動(dòng)人員的勞動(dòng)強(qiáng)度大，影響生產(chǎn)人員的身體健康；此外，螢石硼酸法為間歇式反應(yīng)，產(chǎn)量低。CN201310296394.5提供一種產(chǎn)量高，污染少的三氟化硼乙腈的制備方法。

工藝過(guò)程如下：

(1)混酸：以發(fā)煙硫酸和硼酸為原料反應(yīng)生成三氧化二硼；

(2)造氣反應(yīng)：對(duì)氟化反應(yīng)塔進(jìn)行預(yù)熱，溫度到達(dá)250℃時(shí)，開始用計(jì)量泵輸送混酸溶液進(jìn)塔，同時(shí)開啟氟化氫鋼瓶通入氟化氫進(jìn)行反應(yīng)生產(chǎn)三氟化硼氣體，氟化反應(yīng)的方程式為：

(3)提純：在提純?nèi)萜鲀?nèi)將得到的三氟化硼氣體經(jīng)硫酸過(guò)濾提純；

(4)絡(luò)合反應(yīng)：對(duì)乙腈進(jìn)行預(yù)熱待用，預(yù)熱溫度為60℃，當(dāng)產(chǎn)生三氟化硼氣體到達(dá)絡(luò)合罐時(shí)開始加入乙腈進(jìn)行絡(luò)合，絡(luò)合好的三氟化硼乙腈絡(luò)合物直接流入到成品接收罐中制得成品。

圖1為制備三氟化硼乙腈的工藝流程圖。

本發(fā)明的有益效果：用發(fā)煙硫酸和硼酸進(jìn)行反應(yīng)，生產(chǎn)三氧化二硼，然后三氧化二硼和氟化氫反應(yīng)生產(chǎn)三氟化硼氣體，安全性高，沒(méi)有廢渣，硫酸給磷肥廠二次利用，同時(shí)減少員工勞動(dòng)強(qiáng)度，有利員工身心健康，此外，本發(fā)明生產(chǎn)的產(chǎn)品穩(wěn)定，收率高。

應(yīng)用 ^[2-4]

一、用于制備頭孢替安鹽酸鹽

頭孢替安鹽酸鹽是第二代注射用抗生素，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的作用與頭孢唑林相似，對(duì)大腸桿菌、克氏肺炎菌、奇異變形菌、嗜血桿菌有很好的抗菌作用，對(duì)檸檬酸桿菌、腸桿菌、吲哚陽(yáng)性變形菌也有抗菌作用。CN201410650034.5提供一種頭孢替安鹽酸鹽的制備方法，通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)：以7-ACA、DMMT為原料，以三氟化硼乙腈絡(luò)合物為催化劑，以乙腈為反應(yīng)溶劑進(jìn)行縮合反應(yīng)制備得到7-ACMT反應(yīng)液；該反應(yīng)液無(wú)需分離提純7-ACMT，直接加水、調(diào)堿處理后與ATC·HCl進(jìn)行“一鍋法”酰化反應(yīng)； ?；磻?yīng)液經(jīng)酸化、有機(jī)溶劑萃取分離有機(jī)雜質(zhì)后，加親水性溶劑析出高純度頭孢替安鹽酸鹽。

二、用于制備頭孢哌酮酸

頭孢哌酮酸為第三代頭孢類抗生素，抗菌譜廣，為抗綠膿桿菌的一線藥物。CN201310625115.5提供一種頭孢哌酮酸的制備方法，反應(yīng)不需要將HO-EPCP制備酰氯，直接加入自制的苯并三唑基磷酸二乙酯（BDP）將HO-EPCP直接與保護(hù)好的7-TMCA鹽酸 鹽進(jìn)行?；磻?yīng)，反應(yīng)步驟簡(jiǎn)單、成本低、純度高。

本發(fā)明所述的頭孢哌酮酸的制備方法，包括以下步驟：

（1）在三氟化硼乙腈催化下，以7-ACA和1-甲基-5-巰基四氮唑?yàn)樵希磻?yīng)制得 7-TMCA鹽酸鹽，再用三甲基氯硅烷將7-TMCA鹽酸鹽進(jìn)行羧基和氨基的基團(tuán)保護(hù)；

（2）以步驟（1）制得的基團(tuán)保護(hù)好的7-TMCA鹽酸鹽、HO-EPCP和苯并三唑基磷酸二乙酯為原料，在三乙胺催化下，在DMF溶液中進(jìn)行N-?；磻?yīng)，得到頭孢哌酮酸。

三、用于7-ACT的合成新工藝

7-ACT又稱7-氨基頭孢三嗪，是合成頭孢曲松鈉的中間體。7-ACT產(chǎn)品質(zhì)量的優(yōu)劣 將直接影響最終產(chǎn)品的色級(jí)、含量、單雜，總雜等關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)參數(shù)，因此，7-ACT是影響此類頭孢抗生素成品質(zhì)量的關(guān)鍵。CN201711182027.7提供一種7-ACT的合成新工藝，包括如下步驟：

(1)將乙腈和三氟化硼乙腈絡(luò)合物混合后，加入7-ACA和三嗪環(huán)，于10℃～20℃下 攪拌反應(yīng)至液相色譜檢測(cè)7-ACA殘留≤0.5％時(shí)，視為反應(yīng)完全；

(2)將反應(yīng)液降至0～10℃，加入0～10℃純化水，水解；

(3)加入乙酸乙酯萃取后，水層再加入乙酸乙酯二次萃??；

(4)取水層于0～10℃下滴加堿液調(diào)pH值至3.4～3.6，滴加過(guò)程中控制溫度不超過(guò) 10℃，滴畢，在0～10℃下攪拌養(yǎng)晶2h；

(5)過(guò)濾，經(jīng)兩次洗滌后干燥得7-ACT。

主要參考資料

[1] CN201310296394.5 一種三氟化硼乙腈的制備方法

[2] CN201410650034.5 一種頭孢替安鹽酸鹽的制備方法

[3] CN201310625115.5 頭孢哌酮酸的制備方法

[4] CN201711182027.7 7-ACT的合成新工藝