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(S)-(-)-1-(4-甲氧基苯)乙胺是一種手性芐胺。手性芐胺是一類很好的拆分和構(gòu)建新手性的試劑，在工業(yè)和醫(yī)藥生產(chǎn)中有著很重要的地位。但是，當(dāng)其作為構(gòu)建新手性的試劑時(shí)往往和反應(yīng)底物以共價(jià)鍵的形式結(jié)合，在得到最終產(chǎn)物前要解離掉(相當(dāng)于脫胺基上的芐基)，這在一定程度上存在困難。常用的氫化方法需要中等以上的壓力，而金屬還原又需要較低的溫度，這些無疑限制了其應(yīng)用。手性對(duì)甲氧基芐胺可以通過氧化的方法(硝酸鈰銨或二氯二氰基苯醌)脫除，反應(yīng)條件溫和，不需要特殊的設(shè)備，是手性芐胺的理想替代物。
10升的四口瓶中，加入無水甲醇5升和S-苯乙胺1.21kg，室溫?cái)嚢?5分鐘后，滴加乙酸酐1.1kg，加畢，室溫?cái)嚢?，TLC檢測反應(yīng)結(jié)束后濃縮，得到的固體用水洗滌，真空干燥后得到1.6kg產(chǎn)品，直接用于下一步反應(yīng)。
將上一步的產(chǎn)品1.6kg溶于5升二氯甲烷中，分批加入二溴海因1.5kg，加畢室溫反應(yīng)過夜，倒入5升冰水中，用10％亞硫酸鈉溶液萃滅反應(yīng)，分液，常規(guī)后處理得到白色固體產(chǎn)品1.1kg，直接用于下一步反應(yīng)。
將上一步的產(chǎn)品1.1kg溶于2升甲醇和2升DMF中，加入甲醇鈉2kg，氰化亞銅300g，加熱回流6小時(shí)，冷卻至室溫，慢慢加入飽和氯化銨水溶液5升，常規(guī)后處理，得到白色固體0.8kg，直接用于下一步反應(yīng)。
將上一步的產(chǎn)品0.8kg溶于2升甲醇和2升水中，加入氫氧化鋰300g，加熱回流，反應(yīng)完全后，濃縮掉甲醇，二氯甲烷萃取，干燥，濃縮后減壓蒸餾，得到無色液體0.5kg。旋光-35度。光譜數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)一致。
在50ml封管中加入原料對(duì)甲氧基苯乙酮(500mg，3.62mmol)、10ml乙醇和3mL50％羥胺水溶液，70℃密封反應(yīng)，5h反應(yīng)完畢。減壓蒸發(fā)除去溶劑，殘留物加入10mL蒸餾水，用50mLDCM萃取兩次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸發(fā)除去溶劑，即得呈白色固體的中間體I1，中間體I1無需進(jìn)行進(jìn)一步純化直接用于下步反應(yīng)。
將中間體I1(3mmol)溶于10ml甲醇，加入醋酸銨(693mg，9mmol)、鋅粉(960mg，15mmol)，回流過夜。反應(yīng)完畢后，減壓蒸發(fā)除去溶劑后，殘留物加入10mL蒸餾水，用1M的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至8～9，隨后使用50mLDCM萃取兩次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到淺棕色油狀物的(S)-(-)-1-(4-甲氧基苯)乙胺，(S)-(-)-1-(4-甲氧基苯)乙胺無需進(jìn)行進(jìn)一步純化直接用于下步反應(yīng)。
[1][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN200710172522.X手性對(duì)甲氧基芐胺的合成方法
[2][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201811400098.4一種克服EGFR耐藥突變的小分子化合物及其制備方法和用途