41762-76-9 / 1-氯甲?；?3-甲磺?；?2-咪唑烷酮的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

1-氯甲?；?3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮是一種醫(yī)藥中間體，可用于制備美洛西林鈉。美洛西林鈉是國(guó)家基本藥物之一，其為青霉素工業(yè)鹽的下游產(chǎn)品，屬第三代半合成廣譜抗生素。美洛西林鈉具有良好的耐酸、耐堿和耐酶性，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性球菌、桿菌抗菌作用強(qiáng)，且對(duì)銅綠假單胞菌、肺炎棵雷伯桿菌、鏈球菌等細(xì)菌感染療效確切。近年來(lái)，在倡導(dǎo)合理用藥的環(huán)境推動(dòng)下，美洛西林鈉產(chǎn)量快速增長(zhǎng)。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

1）合成1-甲磺?；?2-咪唑烷酮

室溫條件下，取2-咪唑烷酮40g，甲基磺酰氯60g，加入裝有機(jī)械攪拌和回流冷凝管的500mL三口燒瓶中，開(kāi)啟攪拌裝置使其混合均勻；然后緩慢升溫至65℃，進(jìn)行反應(yīng)1h，然后將溫度溫升至105～110℃，反應(yīng)4h。此過(guò)程中，物料逐漸變粘稠，形成白色固體，反應(yīng)結(jié)束后加入水400mL進(jìn)行溶解，并將溫度降至15℃，使其結(jié)晶，然后進(jìn)行過(guò)濾，并在40℃條件下進(jìn)行真空干燥，使其含水量小于0.5%，從而獲得47g1-甲磺?；?2-咪唑烷酮，收率61.6%，其熔點(diǎn)為189～192℃。

2）合成1-氯甲?；?3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮

將上步驟中獲得的1-甲磺?；?2-咪唑烷酮30g再次加入500mL設(shè)有機(jī)械攪拌裝置和回流冷凝管的三口燒瓶中，并加入300mL無(wú)水氯仿和19.5g三光氣，將溫度降至-5～0℃，再緩慢滴入吡啶18g，并將反應(yīng)溫度控制為10～20℃，攪拌30min后，停止攪拌，讓其靜置反應(yīng)8h；此后每隔8h啟動(dòng)攪拌10min，共反應(yīng)48h；然后進(jìn)行抽濾，并用約300mL冷水洗滌，然后用30mL左右的乙醇洗滌；再次抽濾，干燥后獲得33.5g的1-氯甲?；?3-甲磺?；?2-咪唑烷酮，其收率為80.9%，熔點(diǎn)為177～179℃，純度達(dá)到99.4%。

報(bào)道二、

在反應(yīng)瓶中加入1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮13.75g、氯仿41.25ml，丙酮15ml,三光氣9.94g,，冰浴冷卻。于攪拌下加入4-DMAP0.42g，升溫至15℃，反應(yīng)5min，抽濾反應(yīng)液，用400ml純化水洗滌固體三次，60℃烘干，即為1-氯甲?；?3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮，純度99.7％，收率95.5％，產(chǎn)品流動(dòng)性好。

本方法具有以下優(yōu)點(diǎn)：

(1)針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中催化劑用量大且催化效果不理想，造成反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)致產(chǎn)品產(chǎn)品容易發(fā)粘，流動(dòng)性差的問(wèn)題，該合成路線引入4-DMAP做催化劑，用4-DMAP代替吡啶、三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺，反應(yīng)時(shí)間短，反應(yīng)速率快，反應(yīng)速率增加20-25倍，極大地減少了生產(chǎn)周期。

(2)本方法選擇復(fù)合溶劑氯仿和丙酮作為溶劑，提高了反應(yīng)速率，同時(shí)提高了產(chǎn)品純度。

(3)反應(yīng)通過(guò)選擇高效催化劑，使得反應(yīng)更易進(jìn)行，從而使反應(yīng)操作簡(jiǎn)單,提高了產(chǎn)率，縮短反應(yīng)時(shí)間，而且工藝指標(biāo)更容易控制。

應(yīng)用^[1]

1-氯甲?；?3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮可用于制備美洛西林鈉。方法如下：

1）合成美洛西林酸

在室溫條件下，將200mL純化水和20g氨芐西林加入裝有機(jī)械攪拌的500mL三口燒瓶中，滴加10%的氫氧化鈉溶液控制pH值在9.3～9.6，并至溶液澄清；然后分次加入步驟2）中制備的1-氯甲酰基-3-甲磺?；溥蛲橥?3.3g，同時(shí)滴加氫氧化鈉溶液，以將反應(yīng)pH控制在7.3～7.6；然后加入160mL乙酸乙酯進(jìn)行萃取分相；取萃取的水相加入1mol/l的稀鹽酸溶液，使萃取的水相pH達(dá)到2.0，以析出結(jié)晶；然后今進(jìn)行抽濾、干燥、獲得了26.5g的美洛西林酸，收率為84.0%，含量達(dá)99.0%。

2）溶媒法美洛西林的酸轉(zhuǎn)鈉

同樣在室溫條件下，在250mL的燒杯中，加入丙酮50mL、氨芐西林20g，攪拌至完全溶解；在1000mL的燒杯中，加入丙酮60mL、異辛酸鈉14.8g，也攪拌完全溶解。然后在20℃溫度下，將兩溶液混合形成異辛酸鈉溶液，并將步驟3）中制得的美洛西林酸溶液與該異辛酸鈉溶液混合，控制反應(yīng)溫度為20～25℃，反應(yīng)2h；在反應(yīng)1h左右時(shí)，向反應(yīng)液中滴加異丙醇400mL，使其析出白色固體1h；然后在25℃下進(jìn)行養(yǎng)晶2h；再經(jīng)過(guò)濾，異丙醇洗滌后，40℃條件下真空干燥4h，得到19.6g的美洛西林鈉白色固體，其收率為95%，純度為99.0%，含量為96.0%。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN202010350164.2一種溶媒結(jié)晶制備美洛西林鈉的工藝

[2]CN201410777339.21-氯甲?；?3-甲磺?；?2-咪唑烷酮的合成方法