40473-01-6/2-溴-5-氯吡啶的制備和用途舉例

背景及概述^[1]

2-溴-5-氯吡啶是一種有機(jī)中間體，為無(wú)色固體，可由2-氨基-5-氯吡啶通過重氮化反應(yīng)制備得到或者2，5-二氯吡啶通過溴化氫取代后得到。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

在-10℃下，將溴(18.0ml，353.7mmol)緩慢加入到2-氨基-5-氯吡啶(15.0 g，116.7mmol)在47％aq.HBr(75.0ml)中的溶液中。緩慢向其中加入 NaNO2(28.1g，407.3mmol)的水溶液。將該混合物在-10至-5℃下攪拌1h， 然后將其在5℃下攪拌1h。在將溫度維持在低于25℃時(shí)將該混合物用5M NaOH水溶液進(jìn)行中和。將沉淀濾出并用戊烷重結(jié)晶，得到2-溴-5-氯吡啶。

報(bào)道二、

將30％溴化氫-乙酸溶液（1500ml），水（100ml）倒入2，5-二氯吡啶（300g，2.03mol）中，將混合物在110℃下攪拌4天。 將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用己烷（1000ml）稀釋，通過過濾收集沉淀物。 將得到的固體懸浮在水（5000ml）中，逐漸加入碳酸鈉并將水層中和。 然后，用乙酸乙酯萃取。 有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮溶劑得到標(biāo)題化合物（366g，94％），為無(wú)色固體。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ ppm): .41(1Η, d, J=8.0Hz), 7.51(1H, dd, J=8.0, 2.4Hz), 8.33(1H, d, J=2.4Hz).

應(yīng)用^[3]

2-溴-5-氯吡啶可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的苯基吡咯烷類化合物。該類化合物是一種結(jié)構(gòu)新穎、藥效更好、生物利用度高、成藥性強(qiáng)的PDE4抑制劑，用于有效治療PDE4相關(guān)的疾病、病癥，包括但不限于炎性疾病、變應(yīng)性疾病、自身免疫性疾病、移植排斥反應(yīng)、關(guān)節(jié)炎性疾病、皮膚炎性疾病、炎癥性腸病以及與平滑肌收縮性相關(guān)的疾病等。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN03820730.3 氮雜-雙環(huán)烷基醚及其作為α7-NACHR激動(dòng)劑的用途

[2] From PCT Int. Appl., 2007142217, 13 Dec 2007

[3] [中國(guó)發(fā)明] CN201910806178.8 苯基吡咯烷類化合物及其用途