4043-88-3/3，4-脫氫-L-脯氨酸的制備

背景及概述^[1]

3，4-脫氫-L-脯氨酸可作為醫(yī)藥合成中間體，可由D，L-3，4-脫氫脯氨酸為反應(yīng)原料制備L-3，4-脫氫脯氨酸（+）酒石酸鹽，進(jìn)一步反應(yīng)制備3，4-脫氫-L-脯氨酸。

制備^[1]

1）L-3，4-脫氫脯氨酸（+）酒石酸鹽

在400毫升的燒杯中裝入56.6克（0.50摩爾）的D，L-3，4-脫氫脯氨酸，75.0克（0.50摩爾）的酒石酸和110毫升水（在所有這些示例中均使用蒸餾水）。將混合物攪拌并在80℃加熱直至所有起始原料溶解。攪拌溶液，使其冷卻至室溫，在48℃時(shí)，產(chǎn)物開始結(jié)晶。在室溫下將混合物攪拌三小時(shí)并在冰浴中攪拌兩小時(shí)后，將其冷藏過夜，將沉淀物收集在玻璃燒結(jié)漏斗上（在冰箱中預(yù)冷卻），用2次充分洗滌。50ml=100ml冰冷乙醇-水1：1、75ml冰冷乙醇-水2：1和75ml冰冷乙醇，并在室溫下（恒定重量）干燥，得到52.3g（40％）產(chǎn)品為灰白色晶體，mp173°（分解）；[α]_D25＝-114.7°（c＝1、5NHCl）；m/z＝25。e.e.99.5%+。將上述過濾的洗滌液收集在一個(gè)單獨(dú)的抽吸瓶中，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮（水浴40°；抽氣機(jī)真空）。將殘留的膠（24g）吸收在150ml的溫水中，并與母液合并。將棕色溶液在氮?dú)庀禄亓鳎ㄓ驮?20°）加熱9小時(shí)。加入20克木炭（NoriteSG-SV），并將混合物加熱回流20分鐘，并通過硅藻土床過濾，該硅藻土床用50ml水洗滌。將深黃色濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮（水浴45°；抽氣機(jī)真空）。將殘留的橙棕色糊狀物（92g）溶于70℃的50ml水中，并用另外的12ml水將其轉(zhuǎn)移到燒杯中，以洗滌燒瓶。將溫?zé)岬娜芤涸谑覝叵聰嚢鑳蓚€(gè)小時(shí)（當(dāng)溫度達(dá)到40°時(shí)，將溶液加入晶種），并在冰浴中攪拌兩個(gè)小時(shí)。然后將混合物冷藏過夜。將沉淀物收集在玻璃燒結(jié)漏斗上，用2次洗滌。25ml=50ml冰冷乙醇-水1：1、40ml冰冷乙醇-水2：1和40ml冰冷乙醇，并在室溫下（按重量計(jì)）干燥，得到25.5g（19％）產(chǎn)品為淺橙色晶體，mp173度（分解）；將兩次溶液溶于67℃的100ml水中。然后在攪拌下加入200ml乙醇（此后不久開始結(jié)晶）。將混合物在20°水浴中攪拌1小時(shí)，然后冷藏過夜。通過過濾收集沉淀物，用120ml冰冷的乙醇洗滌，并在室溫下（恒定重量）干燥，得到71.5g（54％）的灰白色晶體產(chǎn)物，熔點(diǎn)為173℃（分解）。

2）3，4-脫氫-L-脯氨酸

將70.0g（0.266mol）L-3，4-脫氫脯氨酸（+）酒石酸鹽溶于320ml25℃的水中，倒入6.4cm（直徑）17.5厘米（長）的Dowex50W-X4陽離子交換樹脂柱，用總共1550ml的水洗滌該柱，然后將產(chǎn)物用2.4μl的0.5M乙酸吡啶洗脫，將其收集為八份300ml級(jí)分。將每個(gè)級(jí)分點(diǎn)在硅膠上，用茚三酮噴灑并在高溫下顯影，包含產(chǎn)物的級(jí)分5，6和7顯示出棕橙色斑點(diǎn)，將這三個(gè)級(jí)分在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮（25°水浴，p＝1mm），并將殘余物在100ml水中溶解兩次，并在相同條件下濃縮。將結(jié)晶的濕殘余物（41.7g）溶于30ml水中。在攪拌下于30分鐘內(nèi)向澄清的無色溶液中加入240ml乙醇（在加入第一批60ml溶液后將溶液加入晶種）。將該混合物冷藏過夜。過濾收集沉淀物，用50ml冰冷的乙醇和100ml乙醚洗滌，并在室溫/0.1mm下干燥，得到25.3g（84％）無色針狀產(chǎn)物3，4-脫氫-L-脯氨酸，熔點(diǎn)為244°（分解）。[α]_D25＝278.7°（c＝1，5NHCl）；m/z＝258.7。[α]_D25＝-403.1°（c＝1，H₂O）；e.e.99.8%+。將母液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮（25°水浴，抽氣真空），殘留物從50ml乙醇中蒸發(fā)。將結(jié)晶殘余物（4.6g）溶于9ml水中，并緩慢加入40ml乙醇。將混合物加晶種，在室溫下攪拌1小時(shí)，然后冷藏過夜。通過過濾收集沉淀物，用10ml冰冷的乙醇和10ml乙醚洗滌，并在室溫下干燥，得到另外的2.7g（9％）無色晶體的產(chǎn)物3，4-脫氫-L-脯氨酸。

參考文獻(xiàn)

[1] US4111951