40064-34-4/4，4-哌啶二醇鹽酸鹽

【背景及概況】^[1][2][3]

4，4-哌啶二醇鹽酸鹽英文名稱4-Piperidone Hydrochloride Monohydrate，中文別名中文別名：4-氮雜環(huán)己酮一水合物鹽酸鹽；哌啶酮；4-哌啶酮一水合物鹽酸鹽；4-哌啶酮鹽酸鹽一水合物；CAS號(hào)為40064-34-4，分子式為C₅H₁₂ClNO₂，分子量153.60700；PSA：52.49000；LogP：0.18150，白色至淡黃色結(jié)晶粉末，熔點(diǎn)97-99°C，沸點(diǎn)175.1ºC at 760 mmHg，閃點(diǎn)84.6ºC。如果吸入2-溴-6-溴甲基苯甲酸甲酯，請(qǐng)將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應(yīng)脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫(yī)；如果眼晴接觸，應(yīng)分開眼瞼，用流動(dòng)清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫(yī)；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應(yīng)立即就醫(yī)。對(duì)保護(hù)施救者的忠告如下：將患者轉(zhuǎn)移到安全的場(chǎng)所，咨詢醫(yī)生，如果條件允許請(qǐng)出示此化學(xué)品安全技術(shù)說(shuō)明書給到現(xiàn)場(chǎng)的醫(yī)生看。若泄露，小量泄漏盡可能將泄漏液體收集在可密閉的容器中，用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收，并轉(zhuǎn)移至安全場(chǎng)所，禁止沖入下水道；若大量泄漏，構(gòu)筑圍堤或挖坑收容，封閉排水管道，用泡沫覆蓋，抑制蒸發(fā)，用防爆泵轉(zhuǎn)移至槽車或?qū)Ｓ檬占鲀?nèi)，回收或運(yùn)至廢物處理場(chǎng)所處置。

【結(jié)構(gòu)】

4，4-哌啶二醇鹽酸鹽結(jié)構(gòu)如下：

【應(yīng)用】^[3]

4，4-哌啶二醇鹽酸鹽可作為醫(yī)藥中間體用于合成其他具有一定活性的化合物。4，4-哌啶二醇鹽酸鹽的應(yīng)用舉例如下：

4，4-哌啶二醇鹽酸鹽可用于合成P-gp抑制劑。P-糖蛋白分子量為170kD，包含2個(gè)高度一致的-NH2氮端以及-COOH碳端。每一端存在6個(gè)跨膜螺旋以及1個(gè)核苷酸結(jié)合位點(diǎn)，P-糖蛋白的過(guò)表達(dá)通常存在于化療藥物治療后腫瘤復(fù)發(fā)的病人中以及經(jīng)過(guò)化療藥物逐層篩選的細(xì)胞中。經(jīng)典的干擾P-糖蛋白功能的方法是使用小分子作為P-糖蛋白抑制劑，通常也被稱為多藥耐藥調(diào)節(jié)劑，它能抑制P-糖蛋白外排泵的功能，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物的有效聚集。其中一種P-糖蛋白抑制劑結(jié)構(gòu)如下：

其合成過(guò)程如下：

步驟a如下：使用化合物6及4，4-哌啶二醇鹽酸鹽為原料進(jìn)行反應(yīng)，將1當(dāng)量化合物6氮?dú)獗Ｗo(hù)下溶于干燥的N，N-二甲基乙酰胺（DMA； 10mL）或無(wú)水二氯甲烷（DCM； 15mL）中，加熱至0℃，然后加入二異丙基乙胺（DIEA；1.5當(dāng)量），HCTU（1.5當(dāng)量）和HOBt（1.5當(dāng)量），將混合物在0℃下攪拌10-15分鐘，然后先將4，4-哌啶二醇鹽酸鹽溶于適當(dāng)溶劑，加入4，4-哌啶二醇鹽酸鹽（1.2當(dāng)量）溶液，在室溫下攪拌過(guò)夜，將所得溶液蒸發(fā)。乙酸乙酯萃取，1N硫酸氫鉀溶液洗滌，酸性水層用乙酸乙酯（2×）萃取。合并萃取液，飽和碳酸鈉水溶液洗，收集乙酸乙酯提取物，用無(wú)水硫酸鎂（MgSO4）干燥，蒸發(fā)。通過(guò)色譜法純化剩余物質(zhì)（制備型TLC或快速色譜法），使用正己烷/乙酯乙酸鹽作為流動(dòng)相，得無(wú)色產(chǎn)物油。將該油狀物用乙酸乙酯和正己烷研磨，得純凈的固體 (40 mg，33%). 1H NMR (400 MHz； CDCl3； TMS)： δ 7.93

(s，1H)，7.02 (s，2H)，6.65 (d，1H，J = 8.7 Hz)，5.42 (dd，1H，J = 8.6，6.1 Hz)，4.09−4.03 (m，4H)，3.92 (s，6H)，3.89 (s，3H)，2.57−2.45(m，5H)，1.05 (dd，6H，J = 6.6，1.3 Hz). ESI-MS： m/z 476.2(C23H29N3O6S requires 476.18，[M + H]+). HPLC tR (acetonitrile/water 50：50) = 1.8 min，purity 99%.

【參考文獻(xiàn)】

[1] Patel B A, Abel B, Barbuti A M, et al. Comprehensive Synthesis of Amino Acid-Derived Thiazole Peptidomimetic Analogues to Understand the Enigmatic Drug/Substrate-Binding Site of P-Glycoprotein[J]. Journal of medicinal chemistry, 2018, 61(3): 834-864.

[2] Wang Y, Cai W, Tang T, et al. From RORγt Agonist to Two Types of RORγt Inverse Agonists[J]. ACS medicinal chemistry letters, 2018, 9(2): 120-124.