40052-13-9 / 丙二酸單叔丁酯的應(yīng)用

【背景及概述】^[1][2]

丙二酸單叔丁酯別名叔丁基丙二酸酯，CAS號(hào)叔丁基丙二酸酯1，化學(xué)式C7H12O4，分子量160.16800，密度1.04g/mLat 25°C(lit.)，熔點(diǎn)19-20°C(lit.)C，沸點(diǎn)90°C2mm Hg(lit.)，閃點(diǎn)195°F，n20/D 1.426(lit.)。丙二酸單叔丁酯可用作化學(xué)合成原料或者中間體，如用于合成艾樂替尼，艾樂替尼是羅氏制藥公司的分公司Chugai Pharmaceutical發(fā)明的創(chuàng)新藥物，已經(jīng)獲得了美國(guó)FDA突破性治療藥物資格認(rèn)定，加速審批作為口服抗肺癌新藥，用于治療ALK 基因突變的晚期(轉(zhuǎn)移性)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，或?qū)死镞蛱婺崮褪艿幕颊叩闹委煛?/p>

如果吸入丙二酸單叔丁酯，請(qǐng)將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應(yīng)脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫(yī)；如果眼晴接觸，應(yīng)分開眼瞼，用流動(dòng)清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫(yī)；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應(yīng)立即就醫(yī)。對(duì)保護(hù)施救者的忠告如下：將患者轉(zhuǎn)移到安全的場(chǎng)所，咨詢醫(yī)生，如果條件允許請(qǐng)出示此化學(xué)品安全技術(shù)說明書給到現(xiàn)場(chǎng)的醫(yī)生看。若泄露，小量泄漏盡可能將泄漏液體收集在可密閉的容器中，用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收，并轉(zhuǎn)移至安全場(chǎng)所，禁止沖入下水道；若大量泄漏，構(gòu)筑圍堤或挖坑收容，封閉排水管道，用泡沫覆蓋，抑制蒸發(fā)，用防爆泵轉(zhuǎn)移至槽車或?qū)Ｓ檬占鲀?nèi)，回收或運(yùn)至廢物處理場(chǎng)所處置。

【應(yīng)用】^[1][2]

丙二酸單叔丁酯可用作化學(xué)合成原料或者中間體，如用于合成艾樂替尼中間體，還可用作熱穩(wěn)定劑。其應(yīng)用舉例如下：

1. 丙二酸單叔丁酯用于制備艾樂替尼中間體，制備方法包括如下步驟：

(1) 制備5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯：將2-(4-乙基-3-羥基苯基)乙酸乙酯與三氟甲基磺酸酐在縛酸劑堿體系中進(jìn)行三氟甲磺酸酯化反應(yīng)，得到5- [(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯

(2) 制備2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯：將5-[(乙氧基 羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯與4-(4-哌啶基)嗎啉在縛酸劑堿和溶劑組成的體系中進(jìn)行取代反應(yīng)，得到2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯， (3) 制備2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯：將2- {4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯與碘甲烷在堿試劑和溶劑組成的體系中進(jìn)行雙甲基化反應(yīng)，得到2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯，

(4) 制備2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸：2-{4-乙 基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯加入到由堿試劑、溶劑和水組成的體系中進(jìn)行水解反應(yīng)，得到2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸， (5) 制備4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔 丁酯：將2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸與丙二酸單叔丁酯在氯化鎂、縛酸劑堿、縮合劑和溶劑組成的體系中進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，其中，2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸、丙二酸單叔丁酯、氯化鎂、縛酸劑堿、縮合劑之間的摩爾比為1.0∶(1.4～1.8)∶(1.0～1.2)∶(4.0～5.6)∶ (1.1～1.2)，

2. 丙二酸單叔丁酯用作熱穩(wěn)定劑制備一種超耐磨金屬混合納米材料，蓋材料由下列重量份的原料制成：鎳合金10-15份、納米鎳2-9 份、納米鈦2-8份、納米銅4-7份、納米鋅3-6份、納米硒2-6份、納米鉬5-7份、納米鎂3-5份、二叔戊酰甲烷鈰2-3份、納米碳8-15份、氮化硅3-6份、丙烯酸甲酯3-6份、對(duì)氯苯胺5-9份、乙酸 異丙烯酯3-7份、苯甲酸鈉5-9份、3,4-氧化二苯胺3-6份、對(duì)苯二甲酰氯5-8份、變性劑5-8 份、熱穩(wěn)定劑5-10份。優(yōu)選地，所述的變性劑選自二氯苯甲酸、組胺磷酸鹽、鯨蠟烷三甲基溴化銨、1-氨基戊烷中的一種或幾種。優(yōu)選地，所述熱穩(wěn)定劑選自4-苯基丁酰氯、1,1-二異丙氧基三甲胺、3-氨基-2-甲 基苯甲酸甲酯、丙二酸單叔丁酯中的一種或幾種。

【制備】

方法1：可由丙二酸與叔丁醇作為原料進(jìn)行反應(yīng)制備丙二酸單叔丁酯，收率約73%，反應(yīng)過程如下：

方法2：可由甲烷磺酰氯與叔丁醇作為原料進(jìn)行反應(yīng)制備丙二酸單叔丁酯，收率約70%，反應(yīng)過程如下：

【主要參考資料】

[1] 陳健;李濤;鐘云健.一種艾樂替尼中間體的制備方法. CN201710263657.0，申請(qǐng)日2017-04-21

[2] 黃潤(rùn)翔.一種超耐磨金屬混合納米材料及其制備方法. CN201610447182.6，申請(qǐng)日2016-06-21