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吲哚系列產(chǎn)品具有各種重要的生物活性，因此對(duì)吲哚系列產(chǎn)品的研發(fā)，一直受到醫(yī)藥界的高度重視，特別是近年來，國內(nèi)外的期刊及專利文獻(xiàn)經(jīng)常有報(bào)道有關(guān)吲哚系列產(chǎn)品及其制備方法，6-氟吲哚是吲哚系列產(chǎn)品中的一個(gè)重要品種，它是一種抗精神病藥物的中間體，現(xiàn)有的合成方法有多種，有的方法采用的原料來源較難、成本較高，有的方法采用的原料毒性大，有的方法使用的溶劑氣味濃，容易揮發(fā)，不利于環(huán)保，因此上述方法都僅僅處在實(shí)驗(yàn)室階段，無法用于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
6-氟吲哚可廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，如制備6-氟吲哚-3-乙腈。6-氟吲哚-3-乙腈是常用的醫(yī)藥中間體。制備方法第一步合成6-氟蘆竹堿：將原料6-氟吲哚、二甲胺鹽酸鹽和多聚甲醛按摩爾比1∶1~1.5∶1~2配料，混合均勻后加入有機(jī)溶劑中，反應(yīng)過程中不斷攪拌，加熱回流制6-氟蘆竹堿以備用；第二步合成6-氟吲哚-3-乙腈：采用原料第一步制得的6-氟蘆竹堿和氰化鈉按摩爾比1∶1~2配料，原料混合入有機(jī)溶劑中，回流反應(yīng)后蒸發(fā)出溶劑，萃取有機(jī)層中得6-氟吲哚-3-乙腈。合成路線簡(jiǎn)短，只需二步即可完成，原料易得，吲哚3位取代準(zhǔn)確，控制方便且成本低，反應(yīng)收率高，制得高純度藥物中間體產(chǎn)品，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
一種工業(yè)化生產(chǎn)6-氟吲哚的方法，該方法包括以下步驟：
1)、縮合反應(yīng)：在氮?dú)饣蚨栊詺怏w保護(hù)下，以酰胺類極性溶劑為溶劑，加入原料4-氟-2硝基甲苯與二甲基甲酰胺縮二醇，在溫度90℃～180℃的條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間10～40小時(shí)，縮合反應(yīng)后得到化合物(I)；所述的酰胺類極性溶劑為甲酰胺、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的一種或多種，其中所述的酰胺類極性溶劑與 4-氟-2硝基甲苯的重量比為1～5∶1。選用酰胺類極性溶劑是因?yàn)橛袑?duì)反應(yīng)有利的溶劑效應(yīng)。由于二甲基甲酰胺價(jià)格較低，溶解性能較好，所以特別優(yōu)選二甲基甲酰胺(DMF)。其中酰胺類極性溶劑的用量不能太多，也不能太少，如果太多后處理比較困難，導(dǎo)致成本增加，產(chǎn)品收率降低；太少原料不能完全溶解；所以本發(fā)明通過多次試驗(yàn)將酰胺類極性溶劑與4-氟-2硝基甲苯的重量比設(shè)為1～5∶1?？s合反應(yīng)的優(yōu)化溫度為100℃～150℃，優(yōu)化反應(yīng)時(shí)間為15～30小時(shí)。反應(yīng)溫度過高，縮合產(chǎn)物容易被氧化，溫度太低，反應(yīng)速度太慢，時(shí)間太短，反應(yīng)不完全，時(shí)間太長，增加成本。
2)、還原環(huán)合反應(yīng)：以低級(jí)醇作為溶劑，加入上述制得的化合物(I)和水合肼，在溫度30℃～70℃的條件下，加入催化劑進(jìn)行還原環(huán)合反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間3～10小時(shí)，還原環(huán)合反應(yīng)后得到6-氟吲哚粗品(II)；還原環(huán)合反應(yīng)的溫度為40℃～60℃，反應(yīng)時(shí)間為4～8小時(shí)。反應(yīng)溫度太高，因還原環(huán)合反應(yīng)劇烈而無法控制，溫度太低不反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間太長，能沒有效果，反應(yīng)時(shí)間太短不可能。因?yàn)榉磻?yīng)劇烈無法快速加料。所述的催化劑為雷尼鎳、鈀炭或氧化鉑中的一種，所述的催化劑與4-氟-2硝基甲苯的重量比為0.02～0.15∶1。催化劑的活性表面能提高反應(yīng)物的活性。所述的催化劑為雷尼鎳，所述的雷尼鎳活性為W-2型。雷尼鎳價(jià)格比較便宜，成本低，W-2活性對(duì)本發(fā)明的反應(yīng)物已經(jīng)足夠的活性，如果雷尼鎳活性太高，使用過程比較危險(xiǎn)。
3)、后處理：將上述制得的6-氟吲哚粗品通過水析、過濾、醇水混合溶劑清洗，干燥，精餾后得到6-氟吲哚成品，其中4-氟-2硝基甲苯與二甲基甲酰胺縮二醇的摩爾比為1∶1～4，4-氟-2硝基甲苯與水合肼的摩爾比為：1∶2～8；所述的醇水的重量比為1∶3～4，所述的精餾為真空精餾，所用的真空精餾塔為波紋填料塔，真空精餾時(shí)真空度不低于50Pa。
[1] CN200810060168.6一種工業(yè)化生產(chǎn)6-氟吲哚的方法
[2] CN200910011104.16-氟吲哚-3-乙腈的合成方法