39891-13-9 / (6-氯-吡啶3-基)乙酸的合成方法和應(yīng)用

背景及概述^[1]

(6-氯-吡啶3-基)乙酸是一種含氮雜環(huán)類脂肪酸。含氮雜環(huán)類脂肪酸在藥物合成研究中發(fā)揮著重要作用，如已經(jīng)用作藥物的布洛芬，吲哚乙酸等。

制備^[1]

(6-氯-吡啶3-基)乙酸的合成方法，包括以下步驟：

S1：取8.72mmol2-氯-5-氯甲基吡啶催化劑以及溶劑DMF加入反應(yīng)釜；

S2：通入二氧化碳，使釜內(nèi)壓力為3MPa，調(diào)節(jié)反應(yīng)在40℃進(jìn)行15小時(shí)。

S3：在反應(yīng)釜中加入稀鹽酸酸化，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去液體，進(jìn)一步真空干燥，得到(6-氯-吡啶3-基)乙酸。所述催化劑包括鋅粉和氯化鋰，氯甲基雜環(huán)化合物與鋅粉，氯化鋰加入反應(yīng)釜的摩爾比為1:3:3，每mmol2-氯-5-氯甲基吡啶中加入2.8～2.9ml溶劑DMF。

應(yīng)用^[2]

(6-氯-吡啶3-基)乙酸可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的二?；视王；D(zhuǎn)移酶2（DGAT2）的抑制劑。

DGAT2在肝臟和脂肪中是高度表達(dá)的，并且與DGAT1不同，其表現(xiàn)出敏銳的對(duì)DAG的底物特異性。在嚙齒動(dòng)物中刪除DGAT2基因?qū)е聦m內(nèi)生長(zhǎng)缺陷、嚴(yán)重的脂血癥、受損的皮膚屏障功能、以及出生后早期死亡(earlypost-nataldeath)。由于DGAT2損失所導(dǎo)致的致命性，我們對(duì)DGAT2的生理學(xué)作用的許多理解源自在代謝疾病的嚙齒動(dòng)物模型中用反義寡核苷酸(ASO)進(jìn)行的研究。在該環(huán)境中，肝臟DGAT2的抑制導(dǎo)致血漿脂蛋白譜的改善(總膽固醇和TAG降低)和肝脂質(zhì)負(fù)擔(dān)的降低，伴隨著改善的胰島素敏感性和全身葡萄糖控制。盡管還未完全闡明作為這些觀察結(jié)果的基礎(chǔ)的分子機(jī)制，但明確的是，DGAT2的抑制導(dǎo)致參與脂肪生成(lipogensis)的多種編碼蛋白的基因(包括固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c(SREBP1c)和硬脂酰CoA-去飽和酶1(SCD1))的表達(dá)下調(diào)。同時(shí)，誘導(dǎo)氧化途徑，如通過(guò)諸如肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1(CPT1)的基因的表達(dá)增加所證實(shí)的。這些變化的凈結(jié)果是降低肝DAG和TAG脂質(zhì)的水平，這轉(zhuǎn)而導(dǎo)致肝臟中胰島素應(yīng)答性的改善。此外，DGAT2抑制使肝VLDLTAG分泌受到抑制，并且降低循環(huán)膽固醇水平。最后，抑制血漿載脂蛋白B(APOB)水平，這可能歸因于用于新合成的APOB蛋白的脂化的TAG供給降低。DGAT2抑制對(duì)血糖控制和血漿膽固醇譜(profile)二者的有益作用證明，該靶標(biāo)在治療代謝疾病中可能是有價(jià)值的。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN201810091049.0含氮雜環(huán)脂肪酸的合成方法

[2]PCTInt.Appl.,2021133035,01Jul2021