394730-60-0 / 波普瑞韋的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

丙型肝炎病毒感染已成為威脅全球１．７億人口健康的嚴(yán)峻問題。目前，丙型肝炎病毒感染的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是注射聚乙二醇干擾素聯(lián)合口服利巴韋林片，基因１型丙型肝炎病毒感染感染者療程是48周，基因２型和３型丙型肝炎病毒感染者為24周，治療２４周后檢測(cè)丙型肝炎病毒，并計(jì)算持久病毒學(xué)應(yīng)答率以評(píng)價(jià)治療效果。

2011年歐洲肝病學(xué)會(huì)指南明確指出，丙型肝炎病毒感染的治療終點(diǎn)是獲得持久病毒學(xué)應(yīng)答，達(dá)到９９％以上就等同于治愈。為了縮短療程、減少不良反應(yīng)，全球制藥業(yè)都在尋找更有效的治療藥物。２０１１年５月，針對(duì)基因１型丙型肝炎病毒的直接抗病毒藥物取得突破性進(jìn)展，其中波普瑞韋（在美國和歐洲相繼獲得批準(zhǔn)上市?！〔ㄆ杖痦f為口服的丙型肝炎病毒非結(jié)構(gòu)蛋白３／４Ａ絲氨酸蛋白酶抑制劑，兩者直接作用于病毒酶功能區(qū)，即病毒蛋白酶。通過與ＮＳ３／４ＡＳＰ結(jié)合，起到抑制病毒復(fù)制的作用。

它是在對(duì)酮酰胺十一肽上氨基酸殘基進(jìn)行系統(tǒng)性截短和修飾過程中發(fā)現(xiàn)的一種具有高NS3抑制活性的小分子抑制劑，可捕獲NS3活性部位的絲氨酸，其酮酰胺上羰基碳與此催化性絲氨酸結(jié)合形成共價(jià)化合物，從而導(dǎo)致NS3失活，因而能有效地抑制HCVRNA的復(fù)制。此外，波普瑞韋也能以類似于底物的方式與NS3活性部位結(jié)合。波普瑞韋不可單獨(dú)使用，適用于與聚乙二醇干擾素α和利巴韋林[ribavirin]聯(lián)用基因型1感染慢性丙型肝炎CHC的治療，在有代償性肝病(≥18歲)成年患者，包括肝硬變，既往未治療或既往干擾素和利巴韋林治療已失敗患者。

理化性質(zhì)及結(jié)構(gòu)^[1]

波普瑞韋（Boceprevir）（SCH-503034）是由美國先靈葆雅（Schering-Ploug）公司研發(fā)，于2011年5月13日經(jīng)美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)該藥上市，與聚乙二醇干擾素α和利巴韋林合用治療CHC基因I型慢性病型肝炎。

本品化學(xué)名為（1R,2S,5S）-N-(4-氨基-1-環(huán)丁基-3,4-二氧代丁烷-2-基)-3-［（2S）-2-（叔丁基氨基甲酰氨基）-3,3-二甲基丁酰基］-6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)［3.1.0］己烷-2-甲酰胺；分子式：C27H45N5O5，分子量：519.68。其結(jié)構(gòu)式為：

波普瑞韋

藥代動(dòng)力動(dòng)學(xué)^[3]

波普瑞韋口服吸收后約２ｈ達(dá)到血藥高峰，血半衰期約３．４?。瑁c食物同服時(shí)，藥物暴露量可提高６５％，因此建議進(jìn)餐時(shí)同服波普瑞韋８００?。恚纾刻欤炒?。體外試驗(yàn)顯示，波普瑞韋主要經(jīng)醛酮還原酶（ＡＫＲ）代謝，小部分經(jīng)細(xì)胞色素酶ＣＹＰ３Ａ４／５代謝，同時(shí)又是細(xì)胞色素酶ＣＹＰ３Ａ４抑制劑，故當(dāng)波普瑞韋與高度依賴ＣＹＰ３Ａ４／５清除的藥物如地高辛、他汀類藥物同時(shí)給藥時(shí)，可造成血藥濃度升高，甚至引起嚴(yán)重危及生命的后果，因此需密切監(jiān)測(cè)這類藥物的血藥濃度。

當(dāng)波普瑞韋與ＣＹＰ４５０抑制劑（如抗真菌唑類藥物）同用時(shí)，可能造成波普瑞韋在體內(nèi)蓄積。波普瑞韋主要通過肝臟排泄，在肝功能異?；颊咧校幬锔叻逖獫舛群退帟r(shí)下曲線面積均有所上升，但藥物消除半衰期與健康人無差異。在腎功能不全終末期患者中，波普瑞韋各項(xiàng)藥物代謝動(dòng)力指標(biāo)與健康人無明顯差異，本品不能經(jīng)血液透析清除。因此，肝腎功能不全患者使用波普瑞韋時(shí)，不需減量。

不良反應(yīng)

在波普瑞韋使用過程中，對(duì)藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行有效的控制和管理，也是治療成功的關(guān)鍵。波普瑞韋的主要不良反應(yīng)是引起患者貧血和味覺障礙。在ＳＰＲＩＮＴ－２研究中發(fā)現(xiàn)，波普瑞韋組與利巴韋林組相比，貧血發(fā)生率分別為４９％和２９％，利巴韋林需減量患者所占比率分別為２１％和１３％，需使用紅細(xì)胞生成素（ＥＰＯ）的患者比率分別為４３％和２４％，但因貧血需終止治療者，干擾素聯(lián)合利巴韋林組僅４例。

另外，波普瑞韋引起味覺障礙可能降低患者對(duì)藥物使用的依從性，但在全球Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，無患者因此終止治療，表明多數(shù)患者尚可耐受此不良反應(yīng)。

制備^[2]

37與L-N-叔丁氧羰基叔亮氨酸(58)在卡特縮合劑(BOP)和N-甲基嗎啉(NMM)作用下縮合得59。59在酸性條件下脫保護(hù)得60。60與叔丁基異氰酸酯反應(yīng)，再經(jīng)水解、酸化得61。另用12經(jīng)鹽酸脫保護(hù)得4-環(huán)丁基-2-羥基-3-氨基丁酰胺鹽酸鹽(13)。61與13縮合，再經(jīng)氧化生成1。12依次經(jīng)氧化、鹽酸脫保護(hù)得4-環(huán)丁基-2-氧代-3-氨基丁酰胺鹽酸鹽(15)。另用37與62縮合直接得到61。61與15縮合生成1波普瑞韋。

主要參考資料

[1]許寅, 姚曉英, & 董平. (2014). 抗丙型肝炎病毒新藥波普瑞韋和替拉瑞韋. 藥學(xué)服務(wù)與研究, 14(4), 308-311.

[2] 周璞, & 黃玉仙. (2013). 抗丙型肝炎藥物波普瑞韋臨床研究新進(jìn)展. 中國感染與化療雜志(6), 499-503.

[3] 徐蘭霞, 趙傳猛, & 張福利. (2014). 波普瑞韋合成路線圖解. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 45(5), 491-494.