394-32-1 / 5-氟-2-羥基苯乙酮的合成

概述

5-氟-2-羥基苯乙酮?jiǎng)e名2-乙酰基-4-氟苯酚，是一種重要的醫(yī)藥中間體，可作為多種β受體阻滯劑合成中間體，具有廣闊的市場(chǎng)前景。

合成^{【1】【2】}

目前報(bào)道的通用制備方法是采用對(duì)氟苯酚為原料， 經(jīng)羥基?；?， 然后再采用Fries 重排來(lái)合成。采用這樣的方法合成原料昂貴， 特別是芳環(huán)上的氟原子是強(qiáng)吸電子基， 可能對(duì)?；爸嘏攀章十a(chǎn)生較大影響。

1. 以對(duì)氨基苯酚為原料，一步進(jìn)行氨基與酚羥基的雙重酯化，三氯化鋁/氯化鈉條件下進(jìn)行Fries 重排，水解產(chǎn)物進(jìn)行氟重氮化后加熱得5-氟-2-羥基苯乙酮成品

反應(yīng)原理：

反應(yīng)方程式如下：

實(shí)驗(yàn)步驟：

（1）. 4-乙酰胺基苯酚醋酸酯（1）制備

將對(duì)氨基苯酚（32.7 g，0.3 mol）和乙酸酐（76.5 g，0.75 mol）投入250 mL 苯中，攪拌加熱，于80℃回流反應(yīng)3 h。反應(yīng)完畢，減壓蒸餾回收溶劑至干，冷卻，加入300 L 水，析出固體，抽濾烘干得類白色固體55.0 g，收率93.0%，無(wú)需純化直接用于下一步反應(yīng)。

(2). 2-乙?；?4-乙酰胺基苯酚（2）制備

將1（38.6 g， 0.2 mol）、無(wú)水三氯化鋁（80 g，0.6 mol）和氯化鈉（40 g， 0.68 mol）投到反應(yīng)瓶中，攪拌加熱到120℃，反應(yīng)混合物呈稀糊狀，并伴隨有大量酸性氣體放出；保溫反應(yīng)3 h，當(dāng)不再有氣體放出時(shí)，將反應(yīng)混合物冷至60℃， 向該混合物中緩慢加入160 mL 水，劇烈攪拌、冷凍、抽濾，烘干得淡黃色固體36.3 g，收率94.0%。

(3). 2-乙?；?4-氨基苯酚（3）制備

將2（38.6 g， 0.2 mol）、鹽酸（400 mL， 6 mol/L）加入500 mL 圓底燒瓶中， 保持回流狀態(tài)6 h?；亓鳟?，冷卻，調(diào)節(jié)pH 值至6-7，析出固體，干燥，稱重，得到固體18.9 g，收率75.6%。

(4). 5-氟-2-羥基苯乙酮（4）制備

將3（30.2 g， 0.2 mol）加入過(guò)量的氟化氫（11.4 g，0.6 mol） 中， 溫度降至-5℃，逐步加入固體亞硝酸鈉（17.3 g， 0.2 mol），反應(yīng)溫度在0-5℃，加完后，保持反應(yīng)5 h；然后逐漸升溫至40℃，進(jìn)行熱分解；分解完全后，調(diào)節(jié)pH 值至6-7，水蒸汽蒸餾而得到白色晶體產(chǎn)物25.1 g，收率82%。

討論分析

（1）.中間體1 制備中乙酰化試劑選擇

以冰乙酸為乙?；噭?， 反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)， 收率不高； 以乙酰氯為乙?；噭?，收率較高， 但乙酰氯不易存放， 且易導(dǎo)致容器接口燒結(jié)； 選用乙酸酐作為乙酰化試劑較理想， 使用乙酰氯與乙酸酐耗用時(shí)間相當(dāng)?shù)那闆r下， 收率也相當(dāng)， 但乙酸酐存放和使用更方便。

（2）.中間體2 制備中助溶劑的選擇

苯酚乙酸酯的Fries 重排是整個(gè)反應(yīng)的關(guān)鍵步驟。選用氯化鈉是比較合適的助溶劑， 降低了反應(yīng)溫度， 而且產(chǎn)物顏色較好， 由于其水溶性好， 又易于除去， 且收率較高。在反應(yīng)過(guò)程還發(fā)現(xiàn)， 中間產(chǎn)物2 的干燥程度及氯化鈉中的水分含量對(duì)Fries 重排影響均比較大， 2 需要比較干燥， 氯化鈉水分含量盡可能低，

可以在反應(yīng)前適當(dāng)烘干一下， 反應(yīng)溫度在120℃時(shí)收率較好。

（3）.中間體3 制備中水解條件的選擇

在制備中間體3 過(guò)程中， 可以選擇堿性或酸性條件下水解。采用在酸性條件下水解中間產(chǎn)物3 收率較高， 并且優(yōu)化條件為n（2）∶n（鹽酸）=1∶12，反應(yīng)時(shí)間為6 h。

此路線合成5-氟-2-羥基苯乙酮，原料廉價(jià)，且比文獻(xiàn)報(bào)道原料?；芰?qiáng)，雙重酯化收率高使反應(yīng)順利進(jìn)行，同時(shí)保護(hù)氨基，收率可達(dá)93.0%；Fries 重排采用氯化鈉為助溶劑，反應(yīng)容易，晶型好，收率可達(dá)94.0%； 酸性條件水解反應(yīng)6 h，收率75.6%；氟重氮化收率82.0%；總收率為54.5%。整個(gè)合成過(guò)程原料廉價(jià)，反應(yīng)條件也相對(duì)溫和，收率也較高，具有工業(yè)生產(chǎn)應(yīng)用價(jià)值。

2. 一鍋合成是一種綠色化工方法，易于操作，可方便地用于大型化工生產(chǎn)

將4.6 g(50mmol)對(duì)氟苯酚和45g (56mmol)氯化乙烯混合物在室溫下攪拌0.5h，在120度時(shí)迅速將無(wú)水的AlCl3添加到混合液中。持續(xù)攪拌2-3個(gè)小時(shí)，用薄層色譜法測(cè)定反應(yīng)最終產(chǎn)物，之后反應(yīng)產(chǎn)物冷卻至室溫。將冰水注入所制得最終產(chǎn)物后，經(jīng)過(guò)濾過(guò)濾出黃色的沉淀物，用冷水沖洗至中性，風(fēng)干稱重收率88. 9%。對(duì)氟苯酚對(duì)AlCl3的最佳摩爾比率約為1.00 ：1.86，過(guò)量的催化劑AlCl3和對(duì)氟苯酚的絡(luò)合物阻礙了重排反應(yīng)的進(jìn)行，從而導(dǎo)致產(chǎn)量降低。

此法對(duì)合成5-氟-2-羥基-苯乙酮的方法進(jìn)行改進(jìn)，將原來(lái)的兩步反應(yīng)合并為一步，去掉了中間產(chǎn)物酯的繁瑣分離和純化，大大縮短了反應(yīng)時(shí)間，操作簡(jiǎn)便，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1]余衛(wèi)國(guó)，史海波，趙向奎，5-氟-2-羥基苯乙酮的制備，精細(xì)化工中間體，2009.04，第45頁(yè)

[2]盛瑞隆， 楊運(yùn)旭， 張軍平， 于安光， 汪武衛(wèi)，王乃興，趙嘉，“一鍋法”合成5-氟-2-羥基-苯乙酮，合成化學(xué)，2005.01，第87頁(yè)