3919-74-2 / 3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基異惡唑-4-羧酸的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基異惡唑-4-羧酸是一種抗生素氟氯西林鈉的關(guān)鍵中間體。也稱為氟氯西林-雜質(zhì)D。

現(xiàn)有的3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基異惡唑-4-羧酸的化學(xué)合成方法，采用的三氯氧磷作為氯代試劑對(duì)設(shè)備的腐蝕嚴(yán)重，工藝得到的產(chǎn)物中大量含磷的廢水很難處理，污染問(wèn)題嚴(yán)重，環(huán)境問(wèn)題突出。氯化亞砜法工藝尾氣中含大量窒息性的二氧化硫(國(guó)家環(huán)保對(duì)大氣嚴(yán)格控制的六個(gè)指標(biāo)之一)，三廢處理困難，費(fèi)用高。另外氯化亞砜的運(yùn)輸和使用受到嚴(yán)格控制，對(duì)反應(yīng)設(shè)備密封性要求高，投資也較大。生產(chǎn)安全性差，反應(yīng)周期長(zhǎng)。

3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基異惡唑-4-羧酸

應(yīng)用^[3]

可制備3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基異惡唑-4-異惡唑甲酰氯：

3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基異惡唑-4-羧酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶四甲基脲＝1∶0.33∶0.02(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為9.80g(33mmol)，催化劑用量為0.232g(2mmol)，甲苯用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質(zhì)量的10倍。

3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸、四甲基脲和甲苯加到反應(yīng)釜中，攪拌均勻后，在室溫下45分鐘內(nèi)滴加雙(三氯甲基)碳酸酯的甲苯溶液，同時(shí)開(kāi)啟氯化氫吸收系統(tǒng)，然后升溫到110℃，回流反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾回收甲苯，最后在0.667KPa下收集168～170℃的餾分，冷凍下固化。

得產(chǎn)品26.22克，收率95.7％，熔點(diǎn)為48～52℃，含量(GC)99.9％。1H-NMR(CDCl3)δ：2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。

主要參考資料

[1]陳志衛(wèi), 閆偉華, & 蘇為科. (2008). 3-(2'-氯-6'-氟苯基)-5-甲基-4-異噁唑甲酰氯的合成. 中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué), 25(4), 308-309.

[2] 戴立言, 陳英奇, & 吳兆立. (2001). 替馬沙星中間體7-氯-6-氟-1-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸合成方法的改進(jìn). 高?；瘜W(xué)工程學(xué)報(bào), 15(5), 468-471.

[3] 周改平. (2013). 氟氯西林鈉的合成工藝. 山西醫(yī)藥雜志(12), 1429-1430.