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Suberoylbis-hydroxamic酸(軟木肟酸)作為第二代異羥肟酸類組蛋白去乙?；敢种苿軌蛞种平M蛋白去乙?；钢蠬DAC1和HDAC3的活性，小劑量、低濃度時可誘導腫瘤分化，并選擇性地抑制腫瘤生長而對正常細胞無明顯不良反應。通過對乳腺癌的研究發(fā)現(xiàn)軟木肟酸呈時間、劑量依賴性抑制乳腺癌細胞增殖，使其停滯于G0～G1期。
研究報道軟木肟酸可以激活Notch1通路，呈劑量依賴性抑制甲狀腺髓樣癌細胞的生長。研究發(fā)現(xiàn)，在加入不同濃度軟木肟酸24小時后，10μM以上高濃度處理的細胞NICD表達增多，細胞開始出現(xiàn)凋亡，并且隨著濃度的增加凋亡細胞數(shù)量增多，以早期凋亡為主。在加入軟木肟酸36和48小時后，低濃度處理的細胞也開始表達NICD，細胞也開始發(fā)生凋亡，且以早期凋亡為主，而高濃度處理的細胞則出現(xiàn)大量的細胞凋亡，且轉(zhuǎn)為以晚期凋亡為主。
這表明軟木肟酸通過激活細胞內(nèi)Notch1信號通路，呈時間和劑量依賴性的抑制甲狀腺未分化癌細胞的生長，促進細胞凋亡。Western實驗顯示，在加入軟木肟酸36和48小時后，高濃度軟木肟酸處理的細胞表達的cleavedcaspase3，cleavedPRAP及Bax等促凋亡蛋白逐漸減少，并隨著時間的延長減少更明顯，造成該結(jié)果的原因可能是因為隨著時間的延長細胞死亡增多從而蛋白表達減少所致。
軟木肟酸是一種組蛋白去乙?；敢种苿?，它可能具備激活Notch1信號通路的功能。應用Western實驗檢驗Notch1信號通路被激活后所表達的活性蛋白NICD，來判斷軟木肟酸對Notch1信號通路的作用。結(jié)果顯示，應用10μM以上濃度的軟木肟酸24小時以上，可以激活甲狀腺未分化癌細胞中Notch1信號通路，誘導NICD表達。
在基因水平上應用定量PCR技術(shù)對Notch1和其下游基因HES1進行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，加入軟木肟酸24小時后，10μM以上濃度的軟木肟酸可以誘導Notch1和HES1的mRNA表達，并隨著軟木肟酸濃度劑量的增加表達量也逐漸增高。這與蛋白水平的檢測結(jié)果一致，因此這兩個實驗說明軟木肟酸誘導細胞凋亡是通過激活Notch1信號通路完成的。軟木肟酸可以在甲狀腺未分化癌細胞中誘導Notch1表達，激活該信號通路，并呈現(xiàn)劑量依賴性。
軟木肟酸激活Notch1信號通路，呈時間和劑量雙重依賴性抑制甲狀腺未分化癌細胞增殖。軟木肟酸激活Notch1信號通路后誘導甲狀腺未分化癌細胞呈時間和劑量雙重依賴性凋亡。
[1] 軟木肟酸激活Notch-1信號通路通過P53誘導甲狀腺未分化癌細胞凋亡