38869-37-3 / 1-(4-羥苯基)哌嗪二氰溴化物的制備

概述^[1]

1-(4-羥苯基)哌嗪二氰溴化物可用作醫(yī)藥合成中間體，如制備1-乙?；?4-(4-羥基苯基)哌嗪，酮康唑(Ketoconazole)為高效低毒、口服有效的廣譜抗真菌藥物，其關(guān)鍵中間體之一是1-乙酰基-4-(4-羥基苯基)哌嗪。

制備^[1]

1-(4-羥苯基)哌嗪二氰溴化物制備如下：

1）合成二溴乙基胺氫溴酸鹽

在2000ml三口燒瓶中加入二乙醇胺194ml(210g，2.0mol)，在冷卻攪拌下滴加40％HBr1050ml(約2.5小時(shí)加完)，將反應(yīng)瓶裝上分餾柱(高35cm)然后加熱至120-130°C，餾出生成的水(40小時(shí)收集500ml)。提高溫度至140-150°C蒸出過量的氫溴酸(bp124°C)至反應(yīng)液呈稠狀，稍冷后加丙酮攪勻，冷后析出晶體，濾集后用丙酮洗，抽干得319.7g(收率51.2％)，產(chǎn)物mp166-170°C。濾液減壓濃縮，析出結(jié)晶，經(jīng)丙酮重結(jié)晶得產(chǎn)物二溴乙基胺氫溴酸鹽27.5g，其mp142-148°C。

2）合成4-甲氧基苯基哌嗪二氫溴酸鹽

在反應(yīng)瓶中加入二溴乙基胺氫溴酸鹽15.6g(0.05mol)加少許甲醇，然后加正丁醇40ml加熱溶解，再加對(duì)氨基苯甲醚6.19g(0.05mol)，于110°C左右攪拌回流6h，在繼續(xù)加熱和攪拌下分次加入無水碳酸鈉粉5.2g，加熱攪拌反應(yīng)6h，稍冷后將溶液傾出，在冰冷下結(jié)晶，濾集晶體用冷丙酮洗滌，得產(chǎn)物4-甲氧基苯基哌嗪二氫溴酸鹽7g，其mp216-222°C。瓶?jī)?nèi)固體用水精制除去無機(jī)鹽也能獲得產(chǎn)物，合計(jì)約8g以上(收率60-66％)，產(chǎn)品mp218-219°C。

3）合成4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽

反應(yīng)瓶中加入回收40％HBr300ml及4-甲氧基苯基哌嗪二氫溴酸鹽39g(0.143mol)，裝上分餾柱(高35cm)加熱回流，緩緩餾出水約88ml，再提高溫度至124°C持續(xù)蒸鎦6h，然后將反應(yīng)液減壓濃縮至稠狀，稍冷后加丙酮50ml，搖勻、冷卻，濾集結(jié)晶用丙酮洗滌得產(chǎn)物4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽38g(收率78.6％)，其mp280°C(分解)。

主要參考資料

[1] CN1616440