38748-32-2 / 雷公藤甲素的說明書

背景^【1】

由衛(wèi)茅科植物雷公藤提取的雷公藤多甙．成分復(fù)雜，目前，已分離出70余種成分，其中的雷公藤甲素為農(nóng)藥有效成分。0．0l％雷公藤甲素母藥(含93％雷公藤多甙)為棕黃色粉末，熔點226．229℃，幾乎不溶于水，易溶于5％乙醇氯仿溶液。毒性母藥為中等毒。大鼠急性經(jīng)口LD洲雄性為190mg／kg，雌為185mg／kg。大鼠急性經(jīng)皮LD>5 000mg／kg。

對兔眼睛和皮膚無刺激性．對豚鼠皮膚無致敏性：大鼠亞急性飼喂試驗(90天)無作用劑量為10mg／(kg·天)。一項致突變試驗：Ames試驗、小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗、小鼠睪丸細(xì)胞染色體畸變試驗均為陰性，未見致突變作用。生物活性雷公藤甲素為雄性不育殺鼠劑，其作用機(jī)理主要是抑制鼠類睪丸的乳酸脫氫酶(LDH—C4)的活性，使副睪丸末部萎縮，精子減少，曲細(xì)精小管和睪丸體積明顯萎縮，選擇性的損傷睪丸生精細(xì)胞。

藥理藥效^【2】

雷公藤甲素具有很好的抗排異作用，與環(huán)孢素有協(xié)同作用，而且較環(huán)孢素對肝、腎等的副作用小。雷公藤甲素對于60種腫瘤細(xì)胞株具有明顯的抑制作用，其中以直腸癌細(xì)胞株HCT2116和乳腺癌細(xì)胞株MCF27最為敏感。雷公藤甲素對生殖系統(tǒng)有抑制作用，主要作用于附睪精子，在一定劑量下可以導(dǎo)致成年鼠完全不育，但對睪丸的副作用卻很小。雷公藤甲素可以部分緩解肺動脈高壓癥狀，可以通過抑制微神經(jīng)膠細(xì)胞的活性使多巴胺神經(jīng)免受炎癥傷害。臨床主要用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎炎等自身免疫性疾病的治療。

藥物代謝動力學(xué)^【2】

Beagle犬分別靜脈注射雷公藤甲素(TP)0．05mg／kg和灌胃0．05mg／kg、0．08mg／kg、O．1mg／kg三種不同劑量，并研究其藥動學(xué)行為，靜脈注射0．05mg／kg TP后的tll2B為(2．5土0．8)h，3個劑量灌胃組的tl／2。和tl／2p經(jīng)檢驗無統(tǒng)計學(xué)差異，AUC和C與劑量之間也呈現(xiàn)線性相關(guān)。灌胃0．05mg／kg的絕對生物利用度為75％±17％。

大鼠靜脈注射雷公藤甲素后的藥動學(xué)符合一室模型，分別灌胃TP 0．6mg／kg、1-2mg／kg和2．4mg／kg后，血漿TP峰濃度出現(xiàn)在15rain，然后迅速下降，其消除半衰期為16．81～21．70min，口服絕對生物利用度為72．08％。TP在所有的組織中都是快速分布和快速消除，48h內(nèi)從膽汁、尿液和糞便中只回收到少于1％的原形藥物。

另有研究表明，大鼠和小鼠單劑量灌胃雷公藤甲素后，藥一時曲線為開放二室模型，大鼠和小鼠的K。值分別為2．18h1和4．34hrl；大鼠的胃腸吸收較小鼠慢，tmax分別為1．04h和0．687h；兩種動物的藥物體內(nèi)消除均較緩慢，大、小鼠tl／2口分別為58．58h和59．85h，曲線下面積(AUC)分別為82．735mg·h／L、21．32mg·h／L。

以高、中、低3種劑量(400／生Ci／kg，200tⅡCi／kg和lOO／-Ci／kg，pCi為放射性標(biāo)記后的單位)靜脈注射后的藥動學(xué)行為基本相似，呈現(xiàn)三室開放模型，tl／2p較灌胃給藥稍短，但在高劑量下，可見AUC增大、消除率下降和半衰期延長等，說明高劑量時代謝可能出現(xiàn)非線性動力學(xué)性質(zhì)，這與上述Beagle犬的結(jié)果不一致。

大鼠灌胃和靜注雷公藤甲素后，以肝中濃度為最高，依次為脾、肺、腎、腸、心和腦，體內(nèi)消除較緩慢。灌胃給藥后藥物主要從糞中排泄，至21天時，尿、糞總排泄量占給藥劑量的67．5％，其中糞占52．4％，尿占15．1％，24h內(nèi)膽汁中為勻速排泄，為日服給藥量的6．73％；靜脈注射藥物后，尿糞總排泄量為給藥量的61．9％，其中尿占36．6％，糞占25．3％。尿、糞排泄量均以2天內(nèi)為最多，以后緩慢排出體外，12～21天排泄極少。

吸收及代謝^【2】

雷公藤甲素能快速從胃腸道吸收，但吸收并不完全。胃腸道結(jié)扎實驗研究表明，分別在胃、十二指腸、回腸中注入一定量的雷公藤甲素后結(jié)扎，30min后的吸收率分別為13％、30％和42％；2h分別為27％、48％和72％；4h分別為46％、62％和80％。采用細(xì)胞懸浮培養(yǎng)技術(shù)研究了雷公藤甲素的細(xì)胞代謝，其代謝物結(jié)構(gòu)鑒定為12fl，13a一二羥基雷公藤內(nèi)酯酮。

作用特點^【3】

該藥是一種以天然植物的有效成分雷公藤甲素母藥及添加劑復(fù)配加。而成的不育劑殺鼠劑。適合鼠類的口味．鼠類進(jìn)食后會產(chǎn)生抗生育效果．這樣不會引起鼠類的警覺而超補(bǔ)償性繁殖，使鼠類具有抗生育功效而降低鼠密度。陔藥對農(nóng)田田鼠有防治作用。

制劑與制劑研究^【2】

由于雷公藤甲素藥理活性強(qiáng)，作用范圍廣，但毒副作用較大，同時代謝緩慢，難溶于水，引起對其各方面研究者的關(guān)注，其中既有傳統(tǒng)制劑，也有不少新劑型的研究。

目前較常用的有其包衣片和膠囊，大多為混合組分(總苷、萜類)，如雷公藤片、雷公藤膠囊、雷公藤多苷片、雷公藤雙層片等。在一些臨床醫(yī)院仍然應(yīng)用雷公藤湯劑，制備簡單、吸收快、顯效迅速，但劑量需要嚴(yán)格掌握，以減少毒副反應(yīng)發(fā)生。也有醫(yī)院將其調(diào)配成糖漿劑、合劑等使用。雷公藤甲素注射液用于腫瘤等的治療，療效確切，但制劑的穩(wěn)定性受pH和溫度的影響較大。

研究表明，雷公藤甲素在pH4時最為穩(wěn)定，其他pH下其內(nèi)酯環(huán)易水解失效，并伴隨毒性增加，應(yīng)低溫冷藏保存，室溫長期放置，其含量下降明顯。有研究制備了雷公藤甲素的內(nèi)服酊劑以及直腸栓劑，前者口服吸收迅速，但對胃腸道的刺激性較大；栓劑則采用了前端是空白栓，后端是含藥栓的兩段設(shè)計，前端基質(zhì)溶化后的屏障作用，可有效阻止后端藥物向上擴(kuò)散，以避免藥物經(jīng)門靜脈入肝，提高生物利用度，降低了毒副作用。

透皮實驗研究表明，雷公藤甲素的皮膚滲透行為符合Fick’s擴(kuò)散定律，滲透系數(shù)為0．0194cm／h，透皮速率較慢，7h的累積透皮吸收率僅為28％[雷公藤甲素軟膏劑在臨床上用于銀屑病治療，雖然局部刺激發(fā)生率高，但尚能耐受。雷公藤甲素搽劑多次涂布，對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎具有消腫止痛的功效，偶有皮疹發(fā)生。用雷公藤甲素的3H標(biāo)記物作示蹤劑，研究雷公藤甲素的離體皮膚滲透速率，巴布劑中雷公藤甲素的平均滲透速率為(8．03±1-98)ng／(cm2·h)(小鼠皮膚)和(7．54±1．83)ng／(cm2·h)(家兔皮膚)。

雷公藤甲素毒副作用的主要靶位是肝臟、胃腸道等，采用改良的自乳化溶劑蒸發(fā)法，選擇聚乳酸作為載體制成雷公藤甲素納米粒，包封率和載藥量分別為74．27％±3．6％和1．36％±0．95％。大鼠灌胃分別給予納米粒組和溶液組，觀察到納米粒組和溶液組對肝臟都有損傷，但非納米組肝損傷較嚴(yán)重(P<o．01)，納米粒組損傷較輕，說明納米粒組可降低

雷公藤甲素的肝毒性。脂質(zhì)體可提高雷公藤甲素對荷瘤(肝癌H22細(xì)胞)小鼠的抑瘤率。低(2tLg／只)、中(4ttg／只)、高(6t-g／只)劑量脂質(zhì)體、雷公藤甲素(4tLg／只)與環(huán)磷酰胺組(0．4mg／只)的抑瘤率分別為18．97％、30．05％、49．26％、24．87％和51．48％，高劑量組脂質(zhì)體的抑瘤率與環(huán)磷酰胺的相當(dāng)，而中劑量的脂質(zhì)體的抑瘤率也大于雷公藤甲素組[M]。用聚乙二醇和硬脂酸聚烴氧40酯或用聚乙二醇和泊洛沙姆制成雷公藤總萜滴丸，藥物含量高(可達(dá)到50％)，溶散時限均小于30min。

分布^【4】

給大鼠灌胃雷公藤甲素，體內(nèi)分布廣泛，組織親和力強(qiáng)，以血管豐富、血流量大的肝臟中分布量最高，其次依次為脾、肺、腎、腸、心和腦。灌胃和靜脈注射，在主要臟器中的分布基本相似。由于灌胃給藥吸收不完全，灌胃后分布到各臟器中的藥物濃度比靜脈給藥低，但它們的消除速率相近，體內(nèi)消除皆緩慢。給藥后48h，體內(nèi)藥物消除一半左右；給藥后12天，下降到最低水平。

生物活性^【4】

1．免疫調(diào)節(jié)和抗炎活性

雷公藤甲素對正常人細(xì)胞能明顯抑制PHA誘導(dǎo)的增殖反應(yīng)和IL一2的誘生水平，并隨著濃度的增加其抑制作用亦增強(qiáng)；對紅細(xì)胞的免疫黏附功能也有明顯的抑制作用；對ConA激活的小鼠T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化及特異性抗原激活的混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)均有明顯抑制作用，抑制作用的強(qiáng)度與雷公藤甲素的應(yīng)用劑量及時機(jī)有關(guān)。

按0．05-0．3 mg·kg^-1劑量給大鼠腹腔注射或灌胃，對滲出性和增殖性炎癥皆有明顯的抑制作用；腹腔注射0．2 nag·k-1劑量能引起胸腺萎縮；對摘除雙側(cè)腎上腺大鼠可使角叉菜足跖腫脹的作用消失，并能使大鼠腎上腺內(nèi)抗壞血酸含量明顯降低，但對炎癥組織釋放的前列腺素E含量沒有影響。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人B細(xì)胞CD86陽性率高于正常人；雷公藤甲素在25 ng·L^-1濃度可明顯降低系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人或正常人B細(xì)胞的CD86陽性率，在2．5 ng·mL^-1濃度下則只對系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人B細(xì)胞起作用。

2．抗腫瘤作用

雷公藤甲素對小鼠和P388白血病瘤株有明顯抗腫瘤作用用，誘導(dǎo)人宮頸癌細(xì)胞凋亡。雷公藤甲素對多種骨髓瘤細(xì)胞有細(xì)胞毒活性，下調(diào)核因子(NF)一kappaB活性，在lO-80ng·mL^-1濃度范圍內(nèi)對RPMI 8226和U 266細(xì)胞呈劑量依賴性抑制作用。對體外和體內(nèi)培養(yǎng)的人肝癌SMMC 7721細(xì)胞有明顯的生長抑制作用和促凋亡作用忪J。

對鼻咽癌細(xì)胞有明顯的體外細(xì)胞毒作用，半數(shù)抑制濃度Ic₅₀為19．6nmol。在持續(xù)接觸條件下，對胃癌細(xì)胞系FGB5、sGC790l和MGC803細(xì)胞生長皆有明顯抑制作用。對膠質(zhì)瘤細(xì)胞有極顯著的抑制作用，其作用與促進(jìn)表達(dá)、抑制表達(dá)、導(dǎo)致細(xì)胞凋亡有關(guān)。

3．其他作用

雷公藤甲素在0．2-O．4mg·kg^-1劑量具有明顯抑制缺血再灌注大鼠腦組織內(nèi)IL一1pmRNA表達(dá)、降低IL—lflmRNA含量和抑制白細(xì)胞浸潤的作用。這可能是雷公藤內(nèi)酯醇對大鼠缺血再灌注腦損傷保護(hù)作用的機(jī)制之一防]。雷公藤甲素還能抑制人血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子mRNA表達(dá)及內(nèi)皮細(xì)胞血管生長因子生成與分泌，其可能是雷公藤內(nèi)酯醇降低腎小球腎炎患者尿蛋白的作用機(jī)制之一。

雷公藤甲素與指數(shù)增殖期大鼠主動脈平滑肌細(xì)胞共育后，可引起核染色質(zhì)濃縮、聚集，細(xì)胞膜內(nèi)陷，凋亡小體形成等凋亡形態(tài)學(xué)改變。流式細(xì)胞儀分析，雷公藤甲素可誘導(dǎo)指數(shù)增殖期平滑肌細(xì)胞凋亡。

不良反應(yīng)

有男性抗生育毒性。對細(xì)胞免疫有雙向調(diào)節(jié)作用，大劑量抑制Ts細(xì)胞生成，小劑量則抑制Ts細(xì)胞生成。對成骨細(xì)胞增殖有抑制作用，微量時即顯著抑制作用，其程度與其劑量呈正相關(guān)。是雷公藤導(dǎo)致藥物性骨質(zhì)疏松的一個重要原因。在1、2、4 mg·L^-1濃度在體外對兔血小板具有明顯的誘導(dǎo)聚集作用，且呈濃度依賴性，提示雷公藤甲素誘導(dǎo)血小板聚集可能是其引起血栓性淺靜脈炎的一個重要因素。

雷公藤在臨床上不良反應(yīng)的發(fā)生率遠(yuǎn)高于其他藥物，主要發(fā)生在消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、骨髓及血液系統(tǒng)。雄性小鼠腹腔和灌胃給予雷公藤甲素的LD₅₀分別為0．725 mg·Kg^-1和0．788 mg·kg^-1。肉眼尸檢死亡小鼠各主要臟器，腹腔和灌胃兩種給藥途徑皆出現(xiàn)胃底部明顯充血、腸道無規(guī)則散在潰瘍，肝臟呈灰白色，顆粒狀，其他臟器示見明顯異常。

組織檢查可見，肝臟見大灶性壞死，腎臟僅見輕度水腫，其他臟器未見明顯異常。生化測定可見：sALT、sGST活性、血清TNF及NO含量明顯升高，肝ATAsas活性、肝糖原含量明顯下降，CD68、iNOS表達(dá)顯著上調(diào)。雷公藤甲素對胃腸道的損傷作用并非直接的理化接觸性刺激。

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