38748-32-2 / 雷公蒲內(nèi)酯(Triptolide)的全合成路線總結(jié)

雷公藤內(nèi)酯（Triptolide）是1972年從雷公藤中分離出的第一個(gè)二萜三氧化物，具有抗增殖、抗生育、抗骨質(zhì)疏松、免疫抑制和抗炎等藥理活性。雷公藤內(nèi)酯結(jié)構(gòu)中含有9個(gè)手性中心，3個(gè)連續(xù)的環(huán)氧結(jié)構(gòu)單元，以及1個(gè)丁烯酸內(nèi)酯，在合成上具有一定的挑戰(zhàn)性。

雷公藤內(nèi)酯的全合成策略包括以下幾種：

i)以四氫大麻酚（路線A/B）、阿比酸和/或脫氫樅酸為起始原料（路線C/D和E）進(jìn)行合成；

ii) 使用Diels–Alder反應(yīng)構(gòu)建A、B和C環(huán)（路線F和G);

iii) 使用多烯環(huán)化法合成核心骨架結(jié)構(gòu)（路線H，I，J，K，L）;

iv) 采金屬催化反應(yīng)（M和N）進(jìn)行合成。

1980年，Berchtold等報(bào)道了雷公藤內(nèi)酯的首次外消旋全合成(路線A),關(guān)鍵步驟包括：i）通過aldol縮合反應(yīng)構(gòu)建A環(huán)，ii）通過酸催化內(nèi)酯化得到丁烯酸內(nèi)酯（D環(huán)），iii）使用新開發(fā)的方法制備環(huán)氧化合物。

路線B是以tetralone(24)為起始物料，關(guān)鍵步驟是在(R)-α-苯基乙胺的存在下，Nazarov試劑(25)與5-甲氧基-2-四酮(24)反應(yīng)形成關(guān)鍵的三環(huán)中間體51和52；以及通過鈀(II)催化羰基化-9的內(nèi)酯化反應(yīng)，形成丁烯酸內(nèi)酯環(huán)（D環(huán)）。

路線C是采用不對(duì)稱合成策略，以脫氫樅酸(26)為起始物料，關(guān)鍵步驟是丁烯酸內(nèi)酯環(huán)（D環(huán)）的構(gòu)建。

路線F包含兩個(gè)關(guān)鍵步驟，首先是丁烯酸內(nèi)酯環(huán)（D環(huán)）的構(gòu)建是將酮(68)與二硫化碳和碘甲烷反應(yīng)形成二硫代縮酮，隨后Corey–Chaykovsky環(huán)氧化，然后酸水解得到中間體70；其次是脂環(huán)醇73與DMF.DMA通過卡賓中間態(tài)的[2,3]-Sigmatric重排方法得到烯丙基酰胺，再環(huán)氧化得到中間體74。

路線G的合成關(guān)鍵步驟包括分子間Diels–Alder加成反應(yīng)和一個(gè)新開發(fā)的脫氧芳構(gòu)化過程。

路線H合成特征是采用了一種酸誘導(dǎo)陽離子聚烯環(huán)化，以構(gòu)建雷公藤內(nèi)酯的關(guān)鍵反式十氫萘支架（A環(huán)和B環(huán)）。

路線I合成特征是采用手性助劑，在三氟化釔在用下，催化氧化自由基多環(huán)化烯烴陽離子，對(duì)映選擇性合成雷公藤內(nèi)酯。

路線J的特征是在銦(III)離子催化下完成多環(huán)構(gòu)建以及鈀催化的羰基化原位內(nèi)酯的形成，得到關(guān)鍵中間體94。

路線K的合成特征在于采用了一種非對(duì)映選擇性合成策略，2-烯基-1,3-二硫醇的6-內(nèi)三環(huán)化，以獲得反式十氫萘。

路線N的合成特征在于，采用鈀催化的芳基硼酸(37)與3-甲基環(huán)己基-2-烯-1-酮(38)進(jìn)行不對(duì)稱加成，形成C-10四元手性中心，隨后進(jìn)行claisen重排和羥醛反應(yīng)，得到反式十氫萘A/B環(huán)體系。

內(nèi)容參考：Beilstein J. Org. Chem. 2019, 15, 1984–1995