38304-91-5 / 米諾地爾的合成工藝介紹

【背景及概述】^[1][2][3]

米諾地爾(minoxidil)是由普強(qiáng)公司在20世紀(jì)60年代率先推出的鉀通道開(kāi)放劑，具有強(qiáng)烈的擴(kuò)張血管作用，主要用于治療重度、頑固性高血壓，臨床上已應(yīng)用多年，它的副作用之一即為口服后引起多毛癥。早在八十年代初期,即有一些醫(yī)院利用此副作用,將米諾地爾片劑粉碎并用適當(dāng)?shù)娜軇┤芙?制成局部使用的溶液或軟膏，給脫發(fā)病人外用，但這些制劑在其療效和安全性上缺少系統(tǒng)性的研究和結(jié)論。1987年美國(guó)FDA批準(zhǔn)2%米諾地爾溶液在美國(guó)上市，商品名Rogaine,，用于治療男性脫發(fā)；1996年美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)普強(qiáng)公司生產(chǎn)米諾地爾搽劑用于治療斑禿和雄激素性脫發(fā)，隨后法國(guó)和英國(guó)等歐洲國(guó)家也開(kāi)始上市銷(xiāo)售，自從1986年均月2%米諾地爾溶液在加拿大上市以來(lái)，它在安全性方面有良好的口碑，在大約24500名使用者中副作用的發(fā)生率低于2%，并且沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重的副作用，近年我國(guó)也有5%和2%的米諾地爾制劑用于臨床。

米諾地爾是鉀通道激活劑，可阻止鈣的內(nèi)流。因鈣存在時(shí)，表皮生長(zhǎng)因子抑制毛發(fā)生長(zhǎng)，故米諾地爾可減輕表皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的生長(zhǎng)抑制，使毛發(fā)生長(zhǎng)加快。擴(kuò)張血管，降低外周阻力。因其有強(qiáng)大的對(duì)小血管擴(kuò)張作用，改善皮膚局部微循環(huán)，增加皮膚供血量，延長(zhǎng)上皮細(xì)胞存活時(shí)間，使毛囊周?chē)馨图?xì)胞浸潤(rùn)消失，促使毛發(fā)生長(zhǎng)，使毳毛變?yōu)榻K毛。血壓正常及未經(jīng)過(guò)治療的高血壓患者局部使用時(shí)，沒(méi)有顯示出由于米諾地爾吸收而引起的全身作用。

【規(guī)格】^[2][4]

米諾地爾溶液：1%，2%，5%

米諾地爾搽劑：1%，2%，5%

米諾地爾凝膠：2%

片劑：2.5 mg

【用法用量】^[2][4]

米諾地爾溶液/搽劑/凝膠：外用適量，涂搽于患處。一日3～5次，局部按摩3～5 分鐘，每天總用量不超過(guò)2mL，連續(xù)數(shù)月。

片劑：口服：開(kāi)始每次2.5 mg，每日2次，漸增至每次5～10 mg，每日2次。

【適應(yīng)癥】^[2][4]

米諾地爾溶液/搽劑/凝膠：用于斑禿、雄激素性脫發(fā)及其他脫發(fā)癥。

片劑：本品可直接松弛血管平滑肌，使血管擴(kuò)張，血壓下降。降壓強(qiáng)度大于肼屈嗪，且持久，一次用藥可維持作用24小時(shí)以上。用于頑固性高血壓及腎性高血壓。常與普萘洛爾等β受體阻滯劑合用，以增強(qiáng)療效，克服不良反應(yīng)

【藥理作用及作用機(jī)制】^[1]

1.刺激毛囊上皮細(xì)胞的增殖和分化：將正常人的毛囊上皮細(xì)胞在不同濃度的米諾地爾液中培養(yǎng)，在微摩爾濃度時(shí)米諾地爾可刺激毛囊上皮細(xì)胞增殖。米諾地爾硫酸鹽是刺激毛發(fā)生長(zhǎng)的活性代謝物，而硫酸轉(zhuǎn)移酶的活性在毛囊中比表皮和真皮中高。經(jīng)鼠觸須毛囊的體外組織學(xué)培養(yǎng)以及采用35S標(biāo)記的半胱氨酸合成頭發(fā)角蛋白的實(shí)驗(yàn)證實(shí)：米諾地爾及其硫酸鹽均具有生發(fā)作用。體外實(shí)驗(yàn)顯示米諾地爾硫酸鹽的作用是米諾地爾的14倍，若加入磺基轉(zhuǎn)移酶的抑制劑或硫酸清除劑，可抑制米諾地爾的生發(fā)作用，但對(duì)硫酸代謝物的作用無(wú)影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示：米諾地爾可以增加真皮乳頭、毛母質(zhì)、外毛根鞘和毛周?chē)w維細(xì)胞合成的數(shù)量，從而延長(zhǎng)毛發(fā)生長(zhǎng)期，促進(jìn)毳毛向終毛轉(zhuǎn)化。

2.促使血管生成，增加局部血液供應(yīng):毛發(fā)生長(zhǎng)依靠毛乳頭的血管網(wǎng)絡(luò)供給營(yíng)養(yǎng)，在毛發(fā)的不同生長(zhǎng)周期,血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的mRNA表達(dá)不同，生長(zhǎng)期血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子mRNA在真皮乳頭細(xì)胞中強(qiáng)烈表達(dá),但在退行期和休止期則表達(dá)較少。實(shí)驗(yàn)表明，米諾地爾呈劑量依賴(lài)性增加血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子mRNA及其蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)真皮乳頭血管形成，增加局部血液供應(yīng)。

3.開(kāi)放鉀通道：鉀通道開(kāi)放是調(diào)節(jié)毛發(fā)生長(zhǎng)的重要步驟，動(dòng)物模型的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均顯示米諾地爾是鉀通道激活劑，可增加鉀離子的通透性，阻止鈣離子流入細(xì)胞內(nèi)，結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞中游離鈣離子濃度下降，而有鈣離子時(shí)，表皮生長(zhǎng)因子抑制毛發(fā)生長(zhǎng)。

【藥代動(dòng)力學(xué)】[1]

米諾地爾外用系統(tǒng)吸收僅為所用劑量的0.3%～4.5%。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)米諾地爾皮下吸收的量較低，大約為5%～36%，30%～78%留在皮膚上。頭皮組織內(nèi)米諾地爾低于給藥量的5%，大約50%可能以某種方式在頭皮表面散失。搽劑中的藥物含量可能對(duì)血漿濃度有影響，用1%、5%米諾地爾搽劑治療脫發(fā)患者，每次用藥1mL，每日2次，給予1%米諾地爾搽劑3 h后，血漿濃度為0～5μg/L（平均0.63μg/L），而給予5%米諾地爾搽劑3 h后，血漿濃度為0～48.7μg/L（平均2.1μg/L）。

【不良反應(yīng)】^[2][4]

1. 外用可致刺激性皮炎(紅腫、皮屑和灼痛)，非特異性過(guò)敏反應(yīng)，風(fēng)團(tuán)、過(guò)敏性鼻炎、面部腫脹、過(guò)敏、氣短、頭痛、神經(jīng)炎、頭暈、暈厥、眩暈、水腫、胸痛、血壓變化、心悸和脈搏頻率變化。

2. 使用片劑時(shí)有心動(dòng)過(guò)速、心輸出量增加、水鈉潴留及多毛癥等。

【注意事項(xiàng)】^[2]

1. 患者在考慮使用米諾地爾溶液治療前必須進(jìn)行病史和身體檢查，醫(yī)生必須確定患者具有正常的頭皮

2. 原有心臟病病史的患者應(yīng)當(dāng)意識(shí)到使用米諾地爾溶液可能病情惡化，使用本品時(shí)，應(yīng)注意觀察由米諾地爾引起的全身作用的一些征兆，一旦發(fā)生全身作用或嚴(yán)重的皮膚病反應(yīng)，患者應(yīng)停止使用本品，并與醫(yī)生聯(lián)系

3. 盡管米諾地爾溶液的臨床試驗(yàn)沒(méi)有證據(jù)顯示吸收的米諾地爾足以導(dǎo)致全身作用，但部分米諾地爾會(huì)被皮膚吸收并可能存在心動(dòng)過(guò)速，心絞痛或增強(qiáng)由胍乙啶引起的直立性低血壓，在同時(shí)服用外周舒血管藥的患者中仍可能存在體位性低血壓。

【制備】^[5]

一種米諾地爾的合成工藝，其特征在于，包括以下步驟：

1.氧化反應(yīng)

(1)將有機(jī)溶劑加入到反應(yīng)釜內(nèi)，控制釜內(nèi)溫度15-18℃；

(2)將2,4-二氨基-6-氯嘧啶固體慢慢加入反應(yīng)釜內(nèi)，加熱升高反應(yīng)釜至溶劑回流，所述的2,4-二氨基-6-氯嘧啶與有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為150：300-350；

(3)將有機(jī)溶劑加入到另一個(gè)干凈的反應(yīng)釜內(nèi)，再向釜內(nèi)加入間氯過(guò)氧苯甲酸，攪拌均勻，所述的間氯過(guò)氧苯甲酸與有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為(180-220)：(620-650)；

(4)將步驟(3)溶解好的間氯過(guò)氧苯甲酸的有機(jī)溶液抽入高位槽，回流下分批滴加至步驟(2)獲得的2,4-二氨基-6-氯嘧啶的有機(jī)溶液中，共用10-12小時(shí)分批滴加完，繼續(xù)回流攪拌至少3小時(shí)，所述的間氯過(guò)氧苯甲酸與2,4-二氨基-6-氯嘧啶的質(zhì)量比為(185-220)：150；

(5)反應(yīng)結(jié)束后自然冷卻至室溫，溶液渾濁為白色，用TLC跟蹤監(jiān)控反應(yīng)，乙酸乙酯為展開(kāi)劑，水和茚三酮為顯色劑，當(dāng)TLC顯示反應(yīng)完成，進(jìn)入后處理階段；

(6)中間產(chǎn)物后處理：

a、反應(yīng)釜降溫，向釜里滴加還原性鹽的水溶液，控制溫度在25-30℃之間，淬滅反應(yīng)，滴加3-5小時(shí)后，靜置分層，無(wú)機(jī)相和有機(jī)相分開(kāi)，向有機(jī)相里加入飽和食鹽水，攪拌、靜置、分層，再次分離無(wú)機(jī)相和有機(jī)相；

b、向有機(jī)相里加入石油醚充分?jǐn)嚢瑁^續(xù)水浴控溫至25-30℃之間，靜置過(guò)夜；

c、將過(guò)夜后的反應(yīng)液慢慢分次放入濾框進(jìn)行抽濾，真空抽濾，所得濾餅用石油醚洗滌多次，再抽干，最后真空干燥得到反應(yīng)中間體2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物；

2.縮合反應(yīng)

(1)先將丙酮加入反應(yīng)釜內(nèi)，然后將碳酸鉀加入丙酮里，攪拌均勻，在按比例依次加入步驟A制得的中間體2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物、哌啶，充分?jǐn)嚢瑁O(shè)置水浴溫度55-60℃條件下，進(jìn)行縮合反應(yīng)，回流10-11小時(shí)后，冷卻至室溫，用TLC跟蹤監(jiān)控反應(yīng)，乙酸乙酯為展開(kāi)劑，水和茚三酮為顯色劑，當(dāng)TLC顯示反應(yīng)完成，準(zhǔn)備后處理階段，所述的中間體2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物：哌啶：丙酮：碳酸鉀的質(zhì)量比＝120:70-80:370-380:205- 220；

(2)產(chǎn)品后處理：

a、向步驟(1)的反應(yīng)釜里慢慢滴加酸度調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)體系的pH值；

b、當(dāng)體系的pH值調(diào)到4.5-4時(shí)，停止滴加酸度調(diào)節(jié)劑，蒸餾去除溶劑丙酮，再向反應(yīng)釜內(nèi)加入乙酸乙酯，攪拌、靜置，分層，將有機(jī)相和無(wú)機(jī)相分離；

c、向無(wú)機(jī)相中再加入乙酸乙酯攪拌、靜置，分層，分離有機(jī)相和無(wú)機(jī)相，無(wú)機(jī)相用乙酸乙酯再次分離；

d、最后合并上述所得到的有機(jī)相即乙酸乙酯層，向其中加入適量的飽和食鹽水，攪拌、靜置30-40分鐘，分層，將無(wú)機(jī)層和乙酸乙酯層分開(kāi)，乙酸乙酯層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾去除干燥劑，濾液減壓蒸餾，去除并回收乙酸乙酯，濃縮產(chǎn)品，得到產(chǎn)物粗品；

C、粗品精制

(1)將溶劑異丙醇加入反應(yīng)釜內(nèi)，然后將上述所得到的粗品加入其中攪拌溶解，用冰水浴對(duì)體系降溫，所述的異丙醇的加入量是粗品質(zhì)量的3-4倍；

(2)當(dāng)體系溫度降到4℃時(shí)，開(kāi)始出現(xiàn)結(jié)晶，繼續(xù)冰水浴降溫至0～4℃之間，打漿，10小時(shí)后，出現(xiàn)大量白色固體，離心甩濾，濾餅用石油醚多次淋洗，得到白色固體1；

(3)濾液和淋洗液混合，靜置，有大量固體產(chǎn)生，再抽濾，濾餅用石油醚多次淋洗，得到白色固體2；

(4)將白色固體1和白色固體2，在50℃下真空干燥5-6小時(shí)，得到最終產(chǎn)品。

【主要參考資料】

[1] 陳聲利, 孫建方. 米諾地爾治療脫發(fā)的藥理與臨床研究[D]. , 2004.

[2] 馬振友 主編.最新皮膚科藥物手冊(cè).西安：世界圖書(shū)出版公司西安分公司.2008.

[3] 于春芬, 楊素珍, 薛虹. 外用米諾地爾治療脫發(fā)綜述[J]. 山東醫(yī)藥工業(yè), 2000, 3: 019.

[4] 朱紅,王志同,顧士忠 主編.全科醫(yī)生藥物手冊(cè).濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社.2007

[5] 常松;王喆明;何萬(wàn)通;慕龍治;范征;吳章栓一種米諾地爾的合成工藝. CN107235919A，申請(qǐng)日2017-06-22.