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2-氯-5-氟苯酚英文名稱：2-Chloro-5-Fluorophenol，分子式：C6H4ClFO，分子量：146.547，CAS登記號(hào)為3827-49-4，為透明無色至淡黃色液體。密度：1.408 g/cm3，沸點(diǎn)：183-185 °C。2-氯-5-氟苯酚是一種藥物中間體，可用于合成一種三唑類的后葉催產(chǎn)素抗拈劑。含氟類化合物是精細(xì)化工領(lǐng)域增長最為迅速的化學(xué)品之一，特別是芳香族含氟化合物其合成方法的開發(fā)和應(yīng)用深受國內(nèi)外工業(yè)界、科學(xué)界的廣泛關(guān)注。
有關(guān)2氯-5-氟苯酚的合成方法目前未見公開報(bào)道。 本文采用對(duì)氟苯胺為原料，經(jīng)溴化、重氮化氯代和格氏反應(yīng)引入羥基，合成出2-氯-5-氟苯酚。其合成路線如下所示。
圖1 2-氯-5-氟苯酚合成路線圖
在2000 mL的四口燒瓶中倒入540mL水和240mL 36％鹽酸，開動(dòng)攪拌，在30°C以下加入129.0g 對(duì)氟苯胺，在20~45°C時(shí)滴加160.0 g液溴。隨著反應(yīng)的進(jìn)行，瓶?jī)?nèi)出現(xiàn)大量灰色顆粒狀固體。滴完后保溫0.5 h，反應(yīng)完全。抽濾、水洗3次，用95％乙醇溶解濾餅后再用飽和NaHCO3水溶液調(diào)節(jié)溶液的pH至 8 ~9，減壓蒸餾，收集75-78 °C/5 kPa的餾份，得2-溴-4-氟苯胺。
在2000 mL的四口燒瓶中倒入1000 mL水，攪拌下加入208.0 g2-溴-4-氟苯胺，加入310 mL濃硫酸，控制瓶?jī)?nèi)溫度低于 80℃。 加畢升溫至80~90 °C 保溫0.5 h成鹽后，降溫至0 ~5℃，滴加由72.0 g(l.04 mol)NaN02溶于100 mL水中形成的溶液，控制滴加速度，使不產(chǎn)生大量紅棕色二氧化氟氣體為宜。 滴加完畢后保溫0.5 h，濾去少量固體雜質(zhì)，低溫保存?zhèn)溆谩?/p>
在另一個(gè)5000 mL的四口燒瓶中加入 79. 2 g(0. 80 mol) CuCl，攪拌下加入520mL濃鹽酸，加畢升溫滴加上述重氮液，控制反應(yīng)溫度在70～90℃ ，滴加完畢后在80℃ 左右保溫1,5 h。降溫至50℃ 左右分層后倒去上層水溶液，添加約1000 mL的水，升溫，利用水蒸氣蒸餾出油狀粗品，再減壓蒸餾，收集62～64℃／5 kPa的餾份，得1-溴-2-氯-5-氟苯。
在于燥潔凈帶干燥管的2000 mL四口燒瓶里加由6.6 g(0.275 too1)鎂絲和50 mL THF組成的溶液，用氮?dú)庵脫Q空氣，強(qiáng)烈攪拌。用恒壓滴液漏斗先滴加由57.0 g(0.25 mo1)的1-溴-2-氯-5-氟苯和600 mL THF組成的混合溶液的量的1／10左右，加一顆碘粒用電吹風(fēng)加熱做引發(fā)反應(yīng)。引發(fā)成功后，控制在回流溫度(約66℃)滴加余下的9／10的溶液，滴加速度控制在以溶液有微微回流狀態(tài)為宜。隨著反應(yīng)的深入，燒瓶?jī)?nèi)的溶液呈現(xiàn)渾濁的棕紅色，且越來越深。滴畢后保溫1 h生成2-氯-5-氟苯基溴化鎂。用冰鹽水浴把體系降溫到-10～-5℃ ，慢慢滴加由55.0 g(0.285 too1)過氧化苯甲酸叔丁酯和100 mL的THF混合而成的溶液，反應(yīng)劇烈放熱，維持反應(yīng)溫度一5℃。加完后撤去冰水浴讓其慢慢升溫到室溫，保溫1 h后，結(jié)束反應(yīng)。在室溫下滴加約600 mL 10％ 的鹽酸，酸化上述混合溶液至pH<2，洗去鹵化鎂，再用甲苯(50mL×3)萃取油層。靜置分取油層，用10％ 的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)油層的pH至11左右洗去副產(chǎn)物，靜置分取油層，用蒸餾水(50 mL×3)洗滌至pH為中性。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓脫溶得到2-氯-5-氟苯基叔丁基醚。
在250 mL的四口燒瓶里加入70 mL水、30mL濃鹽酸和41．1 g上述2-氯-5-氟苯基叔丁基醚，升溫至90℃ 左右回流保溫3.5 h，氣相色譜跟蹤分析至醚水解完全。降溫，分取油層，水層用甲苯萃取(15 mL×3)，合并油層，無水硫酸鈉干燥，精餾，收集75～80℃／5 kPa的餾份，降溫后得到2-氯-5-氟苯酚。
在溴化結(jié)束的反應(yīng)后處理階段如水洗、堿洗的操作時(shí)，應(yīng)多次洗滌去除溴化鈉等雜質(zhì)，防止后續(xù)重氮化氯代反應(yīng)時(shí)發(fā)生溴代生成溴化副產(chǎn)物；溴化結(jié)束生成的灰色顆粒狀固體如果不用溶劑溶解后調(diào)堿，而是在水洗后直接調(diào)堿的話，則會(huì)因調(diào)堿過程不完全而得到2-溴-4-氟苯胺的鹽酸鹽和2-溴-4-氟苯胺的混合物，影響后續(xù)反應(yīng)的順利進(jìn)行。
若采用鹽酸體系做重氟鹽，則會(huì)導(dǎo)致得到的重氮液不澄清、有大量固體物的后果，過濾除去固體后做氯代，得到的1-溴-2-氯-5-氟苯其摩爾產(chǎn)率較低。
我們另外還查找了一種方法合成2-氯-5-氟苯基叔丁基醚，即采用硼酸三丁酯和1-溴-4-氯-5-氟苯為原料發(fā)生格氏反應(yīng)生成2-氯-5-氟苯基叔丁基醚硼酸酯。經(jīng)檢測(cè)，原料硼酸三丁酯中水分含量為0.32％ ，反應(yīng)無法引發(fā)成功。隨后設(shè)計(jì)用吸水劑降低水分，結(jié)果水分含量始終在0.30％左右，反應(yīng)無法順利進(jìn)行。而我們所購買的過氧化苯甲酸叔丁酯中的水分含量為0.11％，格氏反應(yīng)很容易就可引發(fā)成功。
本文提出了一種以價(jià)格相對(duì)低廉的對(duì)氟苯胺為原料，經(jīng)溴化、重氮化氯代和格氏反應(yīng)引入羥基的方法，合成出了2-氯-5-氟苯酚。利用此法合成出的2-氯-5-氟苯酚其價(jià)格在目前市場(chǎng)上具有一定的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。
[1] 趙昊昱, 2-氯-3,5-二氟苯酚的合成[J]化學(xué)試劑.2010.32 (8 ).759～761.