381233-75-6 / 2-羥基-3-碘-5-溴吡啶的制備

背景及概述^[1]

2-羥基-3-碘-5-溴吡啶可作為醫(yī)藥合成中間體，可由2-氨基-5-溴吡啶為反應(yīng)原料制備2-氨基-5-溴-3-碘代吡啶，再進(jìn)一步重氮化制備；也可以5-溴-2-羥基吡啶為反應(yīng)原料碘代制得。

制備^[1-2]

方法一：

第1步：將2-氨基-5-溴吡啶（300g，1.73mol）溶解在由乙酸（1000mL）和水（200mL）組成的混合溶劑中。在攪拌下逐漸加入濃H₂SO₄（30mL），然后周期性地加入酸水合物（79.1g，0.347mol）和碘（176g，0.693mol），在80℃下攪拌4h。將酸性水合物（40g，0.175mol）和碘（22g，0.086mol）定期添加到反應(yīng)混合物中，然后在80°C下進(jìn)一步攪拌2h。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入冰（3L）中，并用5NNaOH水溶液中和至pH7.0。通過過濾收集所得沉淀物，將其溶于EtOAc/乙醚的混合溶劑中，依次用硫代硫酸鈉水溶液、水、1NNaOH水溶液和鹽水洗滌，并用MgSO₄干燥。蒸發(fā)溶劑，得到2-氨基-5-溴-3-碘代吡啶，產(chǎn)量392g，1.31mol（76％）。

第2步：在冰冷卻下，將2-氨基-5-溴-3-碘吡啶（100g，0.34mol）逐漸加入到濃硫酸（300mL）中，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將其再次冰冷卻。逐漸加入亞硝酸鈉（35g，0.51mol），然后在室溫下攪拌3天兩夜。將反應(yīng)溶液倒在冰（3L）上，并用NaOH中和至pH4.0，過濾收集得到的沉淀物，用水洗滌，并在60℃下熱風(fēng)干燥1晝夜，得到，產(chǎn)量102g，0.34mol（＞99％），棕色固體。¹HNMR（400MHz，CDCl3）δ7.60（d，J＝2.4Hz，1H），8.14（d，J＝2.4Hz，1H）。

方法二：

在室溫下向5-溴-2-羥基吡啶（2.622g，15.1mmol）在乙腈中的溶液中緩慢加入N-碘代琥珀酰亞胺（4.465g，19.9mmol），將反應(yīng)混合物在氬氣氣氛下回流1小時(shí)，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)在減壓下除去溶劑，并將殘余物用乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層用水洗滌，用MgSO₄干燥，濃縮，得到2-羥基-3-碘-5-溴吡啶橙色固體，產(chǎn)率（3.951g，87％）。¹HNMR（600MHz，DMSO-d6）δ12.2（brs，1H），8.20（d，J=2.4Hz，1H），7.73（d，J=2.4Hz，1H）；¹³CNMR（151MHz，DMSO-d6）δ179.4、158.9、150.7、136.8、93.6。

參考文獻(xiàn)

[1] Discovery of 2-(2-Oxo-1-phenyl-5-pyridin-2-yl-1，2-dihydropyridin-3-yl)benzonitrile (Perampanel): A Novel， Noncompetitive α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropanoic Acid (AMPA) Receptor Antagonist

[2] Synthesis of Well-Defined Poly(2-alkoxypyridine-3，5-diyl) via Ni-Catalyst-Transfer Condensation Polymerization