38092-89-6 / 氯雷他定EP雜質(zhì)G的制備方法

背景及概述^[1]

氯雷他定EP雜質(zhì)G是氯雷他定合成過程中的一個中間體，氯雷他定可以作為抗過敏的藥物。目前，第二代三環(huán)類抗過敏藥物氯雷他定，由于其對外周H1受體有較高的選擇性，無抑制中樞和外周膽堿受體的副作用，臨床療效好，使用安全，為一線抗過敏藥物，在我國有廣闊的市場需求。

制備^[1]

化合物Ⅲ的制備方法

向反應瓶加入叔丁醇(100ml)，化合物Ⅱ(50.0g，423.2mmol)升溫至70℃，待化合物Ⅱ完全溶解后，緩慢滴加濃硫酸(50ml)，滴加完畢后體系升溫至75℃反應0.5h，TLC檢測反應完全(V乙酸乙酯：V石油醚＝1:5)。冷卻到50-55℃，加入水(50ml)，濃氨水(約150ml)調(diào)節(jié)pH約為9-10，有白色固體析出，冷卻到室溫。抽濾，25℃鼓風干燥箱干燥12h，得白色結晶性顆粒(化合物Ⅲ，70.3g，86.5％)。

化合物Ⅳ的制備方法

將化合物Ⅲ(30.0g，156mmol)置于1L干燥的三頸瓶中，在氮氣保護下于-10℃條件下加入新蒸四氫呋喃(約450ml)，冷卻至-30℃后，攪拌10min后緩慢滴加2.5mol/L的正丁基鋰(131ml，327mmol)，控制滴速，滴加完畢后繼續(xù)攪拌10min。后將間氯氯芐(22ml，174mmol)溶于無水四氫呋喃(120ml)后滴加至反應液中，滴加完畢后保持溫度-10℃攪拌1h。反應完畢后滴加水(約100ml)淬滅反應，此時體系紅色褪去，EA萃取(150ml×3)，無水Na2SO4干燥，減壓濃縮得棕紅色油狀液體(化合物Ⅳ，43.0g，87.1％)。

化合物Ⅴ的制備方法

向化合物Ⅳ(50.0g，158mmol)中加入三氯氧磷(約200ml)，升溫至110℃回流反應4h。TLC點板檢測反應完全(V乙酸乙酯：V石油醚＝1：5)后，減壓蒸餾出大部分三氯氧磷。冷卻至室溫后將剩余液體傾入至冰水(200ml)中，攪拌下緩慢加入50％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至9-10，析出褐色固體后繼續(xù)攪拌1h后抽濾得深棕色固體(34.63g),室溫靜置2天。異丙醇55℃(30ml)重結晶，抽濾，濾餅50℃鼓風干燥12h后得淺灰色固體(化合物Ⅴ，21.6g，50.14％)。

化合物Ⅵ的制備方法

將鎂(3.6g)和少量碘加入反應瓶中氮氣保護，加入重蒸THF(20ml)，1,2-二溴乙烷(1ml)，4-氯-N-甲基哌啶(1ml)，75℃下攪拌；待體系液面有泡沫生成后將4-氯-N-甲基哌啶(20.4ml)溶于THF(240ml)中緩慢滴加，滴加完畢后反應1h，冷卻至室溫備用。將化合物Ⅴ(26.0g，107mmol)溶于THF(250ml)中，氮氣保護；在室溫下向反應瓶中滴加準備好的格氏試劑，控制體系溫度；滴加完畢后將體系溫度控制在40-50℃繼續(xù)反應1h。反應完畢后用2mol/L的HCl溶液調(diào)節(jié)反應液pH值到2以下，在室溫下繼續(xù)反應1h；反應完畢后減壓蒸餾除去THF，再用質(zhì)量分數(shù)為50％的NaOH溶液將溶液的pH值調(diào)至3-4，冰水浴下析晶過濾洗滌，烘干固體后得到淡黃色粉末(化合物Ⅵ，33.8g，83.3％)。

化合物Ⅶ的制備方法

將化合物Ⅵ(10.0g，26.36mmol)溶于氯苯(40ml)中，加入硼酸(12.5g，208.96mmol)，升溫到80-90℃后緩慢滴加濃硫酸(20ml，375.24mmol)，滴加完畢后反應30h。反應完畢后將反應液倒入冰水(100ml)中，過濾，取濾液，用50％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為7-8，二氯甲烷(50ml×3)萃取，無水Na2SO4干燥，減壓濃縮后用正己烷(50ml)重結晶，得到透明晶體(化合物Ⅶ，4.8g，56.3％)。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明] CN202011281577.6 一種氯雷他定的制備方法