380843-75-4 / 波舒替尼的作用機(jī)理

背景及概述^[1-2]

慢性髓細(xì)胞白血病患者在經(jīng)過(guò)化療、異基因干細(xì)胞移植及干擾素治療等傳統(tǒng)的治療后基本上都能夠得到有效的緩解，但很少能獲得主要分子學(xué)緩解。2001年，首次報(bào)道了針對(duì)慢性髓細(xì)胞白血?。–ML）分子發(fā)病機(jī)制的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物—甲磺酸伊馬替尼（Imatinib），開(kāi)始將CML的治療帶入了分子靶向治療的新階段。目前已經(jīng)上市的靶向藥物有：伊馬替尼（Imatinib）、尼羅替尼（Nilotinib）、達(dá)沙替尼（Dasatinib）、波舒替尼（Bosutinib）以及帕納替尼（Ponatinib）。波舒替尼的原研生產(chǎn)廠家為惠氏（Wyeth）公司，2009年被輝瑞公司（pfizer）并購(gòu)。2012年9月，該藥經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為BOSULIF，上市劑型為0.5g和0.1g兩種規(guī)格的片劑。2013年3月，波舒替尼經(jīng)EMA批準(zhǔn)上市。2014年9月，波舒替尼經(jīng)PMDA批準(zhǔn)上市。波舒替尼主要用于治療首次診斷的費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性髓細(xì)胞白血病，以及在接受過(guò)治療后已經(jīng)產(chǎn)生耐藥性的慢性、急性或爆發(fā)性的費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性髓細(xì)胞白血病。

劑型^[2]

片劑

規(guī)格^[2]

本品含有三種規(guī)格：100mg/片，400mg/片，500mg/片

作用機(jī)理^[2]

波舒替尼是一種強(qiáng)效的蛋白激酶Src/Abl雙重抑制劑，不僅能抑制多種人腫瘤細(xì)胞中Src蛋白的自主磷酸化，也能抑制Src和Abl底物的磷酸化過(guò)程。非受體的酪氨酸激酶Src是Src激酶家族SFKs(Srcfamilykinases)的成員，可以調(diào)節(jié)多種表面受體觸發(fā)的不同信號(hào)傳導(dǎo)途徑，如酪氨酸激酶受體、G蛋白偶聯(lián)受體和抗原受體等。酪氨酸激酶Src的活性對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、發(fā)展以及擴(kuò)散有起著非常重要的作用。波舒替尼對(duì)于Src激酶的半數(shù)有效抑制濃度(IC50)僅需1.2nmol·L-1，但對(duì)SFKs酶系的其他激酶的抑制活性較低。在CML中，Abl與Bcr生成Bcr/Abl融合基因所產(chǎn)生的蛋白能激活酪氨酸激酶，抑制CML細(xì)胞凋亡。

臨床實(shí)驗(yàn)效果^[2]

在27個(gè)國(guó)家的57個(gè)臨床中心進(jìn)行波舒替尼對(duì)于CML患者的安全性和有效試驗(yàn)。288名對(duì)伊馬替尼耐藥(n=200)或不能耐受(n=38)的費(fèi)城染色體陽(yáng)性的患者，分別服用400mg或500mg波舒替尼，在24周時(shí)31%的患者達(dá)到主要細(xì)胞生成反應(yīng)，中位隨訪期24個(gè)月，86%的患者達(dá)到完全的血液學(xué)反應(yīng)，53%的患者達(dá)到主細(xì)胞生成反應(yīng)。波舒替尼展示出可接受的安全性，不良反應(yīng)常為輕至中度，局部反應(yīng)和自限性。>2%的3~4級(jí)不良反應(yīng)包括：腹瀉、皮疹及及嘔吐。三期臨床試驗(yàn)在美國(guó)和歐洲臨床中心進(jìn)行，波舒替尼的療效與伊馬替尼進(jìn)行對(duì)照，502名新診斷CML患者以1：1的比例，隨機(jī)接受波舒替尼500mg·d-1或伊馬替尼400mg·d-1。12個(gè)月時(shí)結(jié)果兩組完全細(xì)胞生成反應(yīng)相似［(70%，95%CI，64%~76%)vs伊馬替尼(68%，95%CI，62%~74%，P0.601)］，但波舒替尼的主要分子反應(yīng)率(41%，95%CI，35%~47%)高于伊馬替尼(27%，95%CI，22%~33%，P<0.001)。波舒替尼試驗(yàn)中死亡3例，而伊馬替尼試驗(yàn)中死亡有8例?？傮w來(lái)說(shuō)，波舒替尼從開(kāi)始治療到細(xì)胞完全生成的時(shí)間比伊馬替尼快，在消化道及肝臟的相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率高于伊馬替尼，但中性粒細(xì)胞的減少、骨骼肌肉疼痛及水腫發(fā)生的頻率也較伊馬替尼低。

之前接受過(guò)達(dá)沙替尼或尼洛替尼無(wú)效或不能耐受者118名CML慢性期患者在美國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中。主要細(xì)胞學(xué)反應(yīng)達(dá)到32%，完全的細(xì)胞學(xué)反應(yīng)達(dá)到24%，完全血液學(xué)反應(yīng)達(dá)73%，其中3名患者曾使用過(guò)3種酪氨酸激酶抑制藥。5名患者在治療中轉(zhuǎn)為加速期/爆發(fā)期，無(wú)進(jìn)展生存率為73%（治療2年時(shí)），總體生存率為83%。不良反應(yīng)在可接受程度內(nèi)。通過(guò)II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，波舒替尼對(duì)于治療晚期或轉(zhuǎn)移性的乳腺癌有較好的效果。8個(gè)國(guó)家的15個(gè)臨床中心，共73名大于18歲的患者，之前接受過(guò)化療，診斷轉(zhuǎn)移癌至開(kāi)始治療中位時(shí)間24.5個(gè)月，接受治療波舒替尼400mg·d-1，16周無(wú)進(jìn)展生存(PFS)率為39.6%，2年生存率為26.4%.臨床試驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了波舒替尼在抑制src激酶及Bcr-Abl方面要比伊馬替尼強(qiáng)，波舒替尼是已經(jīng)對(duì)伊馬替尼產(chǎn)生耐藥及不能耐受患者的很好的替代藥物。而且很多的臨床試驗(yàn)證實(shí)波舒替尼對(duì)多種腫瘤有效，包括乳腺癌、前列腺癌。隨著臨床研究的深入，波舒替尼可能表現(xiàn)出更多的抗腫瘤活性，更廣闊的應(yīng)用。

制備^[1]

從5-硝基愈創(chuàng)木酚出發(fā)，經(jīng)過(guò)連續(xù)兩步烷基取代反應(yīng)合成了波舒替尼的哌嗪側(cè)鏈，通過(guò)催化氫化反應(yīng)，將結(jié)構(gòu)中的硝基苯還原為苯胺類結(jié)構(gòu)，通過(guò)縮合以及分子內(nèi)成環(huán)得到波舒替尼。

主要參考資料

[1] CN201710174958.6具有提高貯存穩(wěn)定性的波舒替尼組合物

[2] 波舒替尼原料藥中基因毒性雜質(zhì)研究