37972-69-3 / 6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-羧酸的制備方法

背景及概述^[1]

6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-羧酸是一種有機(jī)中間體，可由α-酮戊二酸為原料先關(guān)環(huán)得到1,4,5,6-四氫-6-氧噠嗪-3-羧酸，然后再與溴反應(yīng)得到6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-羧酸。

制備^[1-3]

報(bào)道一、

6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-羧酸：室溫下向6-氧代-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-羧酸(2.50g，17.59mmol)在甲苯(44mL)中的溶液加入Cu(OAc)2(450mg，2.48mmol)、碳酸鈉(7.01g，66.14mmol)和吡啶(4.4mL)。得到的溶液在100℃攪拌16小時(shí)。待反應(yīng)完成后，濾出反應(yīng)混合物中的不溶固體，濾液減壓濃縮，獲得6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-羧酸，為乳白色固體(1.80g，73％)。MS：m/z＝177.0[M+H]+。

報(bào)道二、

a)1,4,5,6-四氫-6-氧噠嗪-3-羧酸(化合物1a)

將氫氧化鈉(0.69g，17.25mmol)和硫酸聯(lián)氨(1.02g，7.85mmol)置于10mL雙頸瓶中，加入4.5mL熱水使其溶解，磁力攪拌下緩慢滴加入1.8mL熱的α-酮戊二酸(1.14g，7.81mmol)水溶液，滴加完后將反應(yīng)液加熱至微沸，反應(yīng)過(guò)夜。停止反應(yīng)，冰浴下冷卻靜置析出白色固體，抽濾。將抽濾所得的白色固體經(jīng)2N鹽酸重結(jié)晶得無(wú)色針狀晶體691.1mg。收率：62％；熔點(diǎn)：197.6-200.3℃。

b)6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-羧酸(化合物1b)

將化合物1a(568mg，4.0mmol)置于10mL雙頸瓶中，加入2mL乙酸，磁力攪拌，加熱至沸騰，滴加入溴(0.23mL，4.5mmol)，滴加完后加入2mL水，繼續(xù)加熱回流過(guò)夜。停止反應(yīng)，冷卻靜置，析出白色固體，抽濾烘干得334.1mg。收率：60％；熔點(diǎn)：256.5-258.5℃。

報(bào)道三、

向6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-羧酸(20g)的乙酸(50mL)溶液加入25％氫溴酸/乙酸(200mL)，并在室溫下向其中滴加二甲基亞砜(22.0g)。在室溫下攪拌混合物3天。過(guò)濾收集得到的沉淀物，依次用乙酸和水洗滌并在40℃干燥過(guò)夜，以得到6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸(10.55g，產(chǎn)率：54％)無(wú)色晶體。MS(ESI)m/z：139[M-H]-

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN201680049854.6TBK/IKKε抑制劑化合物及其用途

[2][中國(guó)發(fā)明]CN201610547642.2噠嗪類(lèi)衍生物及其制備方法和用途

[3][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN200480002601.0吡唑并嘧啶化合物及其制備方法