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異環(huán)磷酰胺是一種常用的抗癌藥物，用于多種兒童惡性腫瘤的一線化療，包括淋巴瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫文肌肉瘤、肝母細(xì)胞瘤等等。也是復(fù)發(fā)、難治性腫瘤的挽救方案的常用藥物之一，在兒童腫瘤患者中應(yīng)用廣泛。
異環(huán)磷酰胺特有的副作用是對(duì)泌尿道的刺激，嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)出血性膀胱炎。因此，使用時(shí)要補(bǔ)充大量水分以增加尿量，并用特殊的解毒藥物進(jìn)行解毒。
然而，異環(huán)磷酰胺還可誘發(fā)腦病，據(jù)報(bào)道在成人腫瘤患者中的發(fā)生率約10%~40%。
臨床表現(xiàn)可以是小腦共濟(jì)失調(diào)、精神錯(cuò)亂、幻覺、錐體外系癥狀、癲癇或緘默等等。
大多數(shù)異環(huán)磷酰胺誘發(fā)的腦病經(jīng)治療后是可逆的，能恢復(fù)正常，但有時(shí)也會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果，甚至致命。
最近，日本Shinshu大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Ryu Yanagisawa教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究回答了上述問題。
該研究中共有88例腫瘤患兒接受了含異環(huán)磷酰胺的方案化療。
其中7例出現(xiàn)了異環(huán)磷酰胺誘發(fā)的腦病，發(fā)生率為8.0%。
出現(xiàn)此并發(fā)癥的年齡范圍是1.4~6.5歲，中位年齡為4.3歲。
發(fā)生時(shí)間是開始使用異環(huán)磷酰胺后的56~115小時(shí)，中位時(shí)間是61小時(shí)。
7例患者中有6例僅通過對(duì)癥、支持治療后好轉(zhuǎn)。從出現(xiàn)腦病到恢復(fù)的時(shí)間是17~129小時(shí)，中位時(shí)間是46小時(shí)。
另有1例不能恢復(fù)，最終死于心力衰竭。
研究者還比較了有或沒有出現(xiàn)此并發(fā)癥的患者的生存率，發(fā)現(xiàn)兩者的總生存率沒有差別。
進(jìn)一步分析發(fā)生這種并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，未發(fā)現(xiàn)異環(huán)磷酰胺的劑量、給藥時(shí)間、療程數(shù)和累積劑量等等與其誘發(fā)的腦病有關(guān)聯(lián)。顱內(nèi)腫瘤、顱腦放療等也與此無關(guān)。
而異環(huán)磷酰胺與順鉑或卡鉑聯(lián)合用藥時(shí)，出現(xiàn)腦病的風(fēng)險(xiǎn)是其他患者的4倍，是最重要的危險(xiǎn)因素。
異環(huán)磷酰胺誘發(fā)腦病的確切機(jī)制未明。異環(huán)磷酰胺的代謝產(chǎn)物氯乙醛是一種神經(jīng)毒素，可能是導(dǎo)致腦病的主要原因。
順鉑和卡鉑本身具有腎毒性，也可增強(qiáng)異環(huán)磷酰胺誘發(fā)的腎毒性。聯(lián)合使用時(shí)有可能增加神經(jīng)毒素的產(chǎn)生。
異環(huán)磷酰胺一般在肝臟代謝產(chǎn)生活性，代謝產(chǎn)物由腎臟排出。當(dāng)腎功能不全時(shí)腦病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。
氯乙醛與血清蛋白結(jié)合率較高。低血清白蛋白水平可能會(huì)導(dǎo)致未結(jié)合的氯乙醛增多，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而引起神經(jīng)毒性。
總之，異環(huán)磷酰胺誘發(fā)的腦病并不少見。雖然大多數(shù)是可逆的，但也可致命。
對(duì)于具有高危因素的患者在使用異環(huán)磷酰胺時(shí)須警惕腦病的發(fā)生，盡早診治。
來源：兒童腫瘤甄教授